Testen van Tazemetostat in combinatie met Topotecan en Pembrolizumab bij patiënten met recidiverende kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten die zijn opgenomen in het primaire cohort moeten SCLC met beperkte of uitgebreide ziekte hebben bij diagnose, met recidief bij aanvang van het onderzoek met meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, en met eerdere therapie met platinadoublet. Patiënten met een uitgebreid stadium van de ziekte hadden chemo-immunotherapie moeten krijgen. Zowel platina-gevoelige als platina-resistente patiënten zullen worden geïncludeerd.
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van pembrolizumab in combinatie met tazemetostat en topotecan bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyten > 3000/mcL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine > 9 g/dl of > 5,6 mmol/l
• Totaal bilirubine =< 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine =< ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 × ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN

• Creatinine =< 1,5 institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2

  • Opmerking: de creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de instellingsstandaard. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 × ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Geactiveerde (a)PTT =< 1,5 × ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting (CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl), komen in aanmerking voor deze studie. Ze mogen geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie.
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze symptomatisch stabiel zijn gedurende minimaal 7 dagen zonder behandeling met corticosteroïden.
• Patiënten moeten klasse 2B of beter zijn volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• De effecten van pembrolizumab en tazemetostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat monoklonale antilichamen, EZH2-remmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding ) voorafgaand aan het begin van de studie en voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, immuuncheckpointremmers of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Opmerking: Patiënten die palliatieve radiotherapie hebben gehad, kunnen worden opgenomen zolang ze zijn hersteld van eventuele radiotherapiegerelateerde bijwerkingen (houd rekening met ten minste 3 dagen tussen voltooiing van radiotherapie en studiebehandeling).

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > Graad 1 hebben)

  • Opmerking: Patiënten met =< Graad 2 neuropathie of =< Graad 2 alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: Als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
• Onbehandelde immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de onderzoekshoofdonderzoeker (PI)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen komen niet in aanmerking vanwege hun zeer slechte prognose en omdat het onduidelijk is of het onderzoeksmiddel de bloed-hersenbarrière doordringt. Proefpersonen die een behandeling voor hun hersenmetastase hebben gehad en symptomatisch stabiel zijn terwijl ze gedurende minimaal 7 dagen niet met corticosteroïden worden behandeld, kunnen worden ingeschreven. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de onderzoeksleider
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab en tazemetostat of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken voorwaarden
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat pembrolizumab als monoklonaal antilichaam en tazemetostat als EZH2-remmer mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab of tazemetostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met deze middelen wordt behandeld en gedurende 1 week na de laatste dosis tazemetostat. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend vaccin gekregen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan
• Heeft trombocytopenie, neutropenie of anemie van graad >= 3 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0-criteria) of een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS)
• Heeft afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met MDS (bijv. del 5q, chromosoom [chr] 7 afwijking [abn]) en myeloproliferatief neoplasma (MPN) (bijv. JAK2 V617F) waargenomen bij cytogenetische testen en desoxyribonucleïnezuur (DNA) sequencing
• Heeft een voorgeschiedenis van T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL) of T-cel acute leukemie (T-ALL)