Test af Tazemetostat i kombination med topotecan og pembrolizumab hos patienter med tilbagevendende småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter indrulleret til den primære kohorte skal have begrænset eller omfattende sygdom SCLC ved diagnosen, med tilbagefald ved studiestart med målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 og med forudgående behandling med platin dublet. Patienter med omfattende sygdomsstadie bør have modtaget kemo-immunterapi. Både platinfølsomme og platinresistente patienter vil blive inkluderet.
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​pembrolizumab i kombination med tazemetostat og topotecan til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocytter > 3000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin > 9 g/dL eller > 5,6 mmol/L
• Total bilirubin =< 1,5 institutionel øvre grænse for normal normal (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN

• Kreatinin =< 1,5 institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2

  • Bemærk: Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes pr. institutionel standard. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret (a)PTT =< 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning (CD4-tal på mere end 250 celler/mcL) inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. De må ikke modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de er symptomatisk stabile, mens de er ude af steroidbehandling i mindst 7 dage.
• Patienter bør være klasse 2B eller bedre på New York Heart Association Functional Classification.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Virkningerne af pembrolizumab og tazemetostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi monoklonale antistoffer, EZH2-hæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens ) før studiestart og for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsadministrationen.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi, immuncheckpoint-hæmmere eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen. Bemærk: Patienter, der har fået palliativ strålebehandling, kan inkluderes, så længe de er kommet sig over eventuelle strålebehandlingsrelaterede bivirkninger (der kan gå mindst 3 dage mellem afslutning af strålebehandling og undersøgelsesbehandling)

• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1)

  • Bemærk: Patienter med =< grad 2 neuropati eller =< grad 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Ubehandlet immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med symptomatisk hjernemetastaser er ikke berettigede på grund af deres ekstremt dårlige prognose, og da det er uklart, om forsøgsmidlet trænger ind i blod-hjerne-barrieren. Men forsøgspersoner, der har fået behandling for deres hjernemetastaser og er symptomatisk stabile, mens de ikke har været i steroidbehandling i mindst 7 dage, kan tilmeldes. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med undersøgelsens PI
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab og tazemetostat eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab som et monoklonalt antistof og tazemetostat som en EZH2-hæmmer kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab eller tazemetostat, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med disse midler og i 1 uge efter den sidste dosis tazemetostat. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt
• Har trombocytopeni, neutropeni eller anæmi af grad >= 3 (i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] 5.0-kriterier) eller en tidligere historie med myeloid malignitet, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Har abnormiteter, der vides at være forbundet med MDS (f.eks. del 5q, kromosom [chr] 7 abnormitet [abn]) og myeloproliferativ neoplasma (MPN) (f.eks. JAK2 V617F) observeret i cytogenetisk testning og deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering
• Har en tidligere historie med T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL) eller T-celle akut leukæmi (T-ALL)