Tilsetning av Nivolumab til anti-CD-19 CAR-T-celler hos pasienter med stabil/progressiv DLBCL ved lymfodeplesjon
Tillegg av Nivolumab til standardbehandling med anti-CD-19 CAR-T-celler hos pasienter med stabil/progressiv DLBCL ved lymfodeplesjon
Progresjon av DLBCL er den største hindringen for suksessen til kimær antigenreseptor-T-celle (CAR-T) med omtrent 60 % av pasientene som får tilbakefall det første året, og 40 % innen 3 måneder, etter infusjon. Mens pasienter med DLBCL i partiell respons/fullstendig respons ved lymfodeplesjon har en 1-års progresjonsfri overlevelse (PFS) på 60-80 %, har de med stabil sykdom/progressiv sykdom på tidspunktet for lymfodeplesjon en dyster PFS på 20-30 %.
Forsøk viste at bedre utvidelse av CAR-T-celler, selv hos pasienter med en progressiv sykdom, kan overvinne denne alvorlige prognosen og kan resultere i bedre PFS
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Faktorer som kan introdusere resistens mot CAR-T. i tillegg til hoveddelen av sykdommen, inkluderer også uttrykk for sjekkpunktmolekyler som til slutt forstyrrer CAR-T-handlingen. Etterforskeren har nylig vist (EBMT 2022, # LWP-03) en virkelighetsdata, at dag +7 CAR-T konsentrasjon hos pasienter med stabil eller progressiv sykdom (SD/PD) ved lymfodeplesjon skiller pasienter til de med høy CAR -T blodkonsentrasjoner som oppnår en høy CR/PR rate etter CAR-T infusjon, de med 20-100 CAR-T celler/mikroL som oppnår en lavere CR/PR rate etter CAR-T infusjon, og de med <20 celler/ mikroL som oppnår den laveste CR/PR-raten etter infusjon. Således er omfanget av CAR-T-celleekspansjon på dag 7 etter behandling en prognostisk markør som forutsier respons på behandling hos denne pasientgruppen. Tatt i betraktning alle disse - pasienter med SD/PD på tidspunktet for lymfodeplesjon, og spesifikt de med lavere CAR-T-blodkonsentrasjoner på dag +7, har en svært høy risiko for tidlig sykdomsprogresjon etter CAR-T-infusjon, og som sådan er det et presserende udekket medisinsk behov for å forbedre resultatene deres.
Tilsetning av anti PD-1 til pasienter med lav ekspansjon av CAR-T-celler kan overvinne den hemmende effekten av PD-1-ekspresjon og kan resultere i en bedre funksjon av CAR-T og til slutt tumorsuppresjon.
Nivolumab er et humant monoklonalt antistoff rettet mot (programmert død-1) PD-1, et negativt regulatorisk molekyl uttrykt av aktiverte T- og B-lymfocytter. Anti PD-1-behandling har blitt administrert som en enkeltdose eller gjentatt administrering på forskjellige tidspunkter under CAR-T-cellebehandling. Disse studiene viste at denne behandlingen er trygg, godt tolerert og ikke resulterer i økte CAR-T-assosierte toksisiteter, hovedsakelig cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitet (ICANS). Det optimale tidsvinduet for å administrere disse midlene for å oppnå sikkerhet og effekt er ikke bestemt.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Ron Ram, Prof
- Telefonnummer: 7830 972-3-6947830
- E-post: ronr@tlvmc.gov.il
Studiesteder
-
-
-
Tel-Aviv, Israel, 6423906
- Rekruttering
- Tel-Aviv Sourasky Medicak center / BMT Unit
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Deltakeren må være minst 18 år inkludert på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
- DLBCL behandlet med CAR-T rettet mot CD19 (tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel eller lisocabtagene maraleucel)
- PD/SD ved PET-CT på dagen for lymfodeplesjon
- I stand til å gi signert informert samtykke
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
- Ingen aktiv CRS eller ICANS ved administrering av nivolumab
Ekskluderingskriterier:
- Overfølsomhet overfor sjekkpunkthemmere
- CRS grad 3 og høyere eller ICANS hvilken som helst karakter på dagene 0-5 etter CAR-T
- ASAT (aspartattransaminase) eller ALAT (alanintransaminase) over 3 ganger øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin over 3 ganger ULN
- Serumkreatinin over 1,5 ganger ULN eller over 1,5 ganger baseline
- Historie med eller aktiv autoimmun sykdom
- Ukontrollert anfallsaktivitet og/eller klinisk tydelig progressiv encefalopati
- Aktiv diaré (mer enn 4 avføringer per dag)
- Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
- Aktiv infeksjon som krever antibiotika
- Kjent historie med immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon
- Annen aktiv malignitet
- Kun kvinner: Gravide eller ammende
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: NIVOLUMAB
Alle påmeldte pasienter vil få nivolumab (3mg/kg IV) på dag +5 Pasienter med CAR-T ekspansjon <100 celler/mikroL på dag +7 vil få 1 ekstra dose nivolumab (3mg/kg IV) på dag +19 (to uker etter første dose nivolumab).
|
Nivolumab (3mg/kg IV) på dag +5.
Hvis CAR-T utvidelse
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet respons 1 måned etter CAR-T-infusjon
Tidsramme: En måned etter CAR-T-infusjon
|
Fullstendig eller delvis remisjonsrate vurdert ved PET-CT (Positron Emission Tomography) 1 måned etter kombinasjonsbehandling med nivolumab og CAR-T.
|
En måned etter CAR-T-infusjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Total overlevelse ved 1 år etter CAR-T infusjon og nivolumab
Tidsramme: Ett år etter CAR-T infusjon
|
For å vurdere overlevelse av pasienter 1 år etter infusjon av CAR-T og tillegg av nivolumab.
|
Ett år etter CAR-T infusjon
|
|
Varighet av svar
Tidsramme: Ett år etter CAR-T infusjon
|
Vurder varigheten av sykdomsresponsen etter CAR-T-infusjon
|
Ett år etter CAR-T infusjon
|
|
Cytokinfrigjøringssyndrom
Tidsramme: Ett år etter CAR-T infusjon
|
Vurdering av cytokinfrigjøringssyndrom i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) graderingssystem (grad 0-4, 4 er det verste) (TCT.
2019 april; 25(4);625-638)
|
Ett år etter CAR-T infusjon
|
|
Nevrotoksisitet
Tidsramme: Ett år etter CAR-T infusjon
|
Vurdering av nevrotoksisitet i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) graderingssystem (grad 0-4, 4 er det dårligste) (TCT.
2019 april; 25(4);625-638)
|
Ett år etter CAR-T infusjon
|
|
Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
Tidsramme: Ett år etter CAR-T infusjon
|
Vurdering av HLH i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE (versjon 5.0) (grad 3-5, 5 er det dårligste)
|
Ett år etter CAR-T infusjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 0804-21
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .