Nivolumab og DAY101 for behandling av kraniofaryngiom hos barn og unge voksne (PNOC029)

Inklusjonskriterier:

Nylig diagnostiserte deltakere:

• Nydiagnostisert kraniofaryngiomdiagnose basert på bildekarakteristikker og sentral radiologigjennomgang. Deltakerne vil i utgangspunktet bli screenet innenfor rammen av et screeningssamtykke, og bare de deltakerne med funn som er forenlig med kraniofaryngiom og uten funn som tyder på en ubestemt lesjon eller lesjon av en alternativ diagnose (inkludert unormale tumormarkører funnet i blod eller cerebral spinalvæske (CSF), hvis fullført som en del av standardbehandling (SOC) opparbeidelse eller hvis lesjon angående alternativ diagnose) vil gå videre med registrering på behandlingsprotokollen. I tillegg, for pasienter som har gjennomgått innledende biopsi for å bekrefte diagnosen, er innen 4 uker etter radiografisk diagnose, og som planlegges å gjennomgå andre oppfølgingsoperasjoner for ytterligere tumorreseksjon i henhold til standard behandlingsanbefalinger, vil disse pasientene også bli vurdert som kvalifiserte.
• Deltakerne må være kirurgiske kandidater for biopsi eller reseksjon og planlagt for standardbehandlingsbiopsi eller reseksjon.

Tilbakevendende deltakere:

• Tilbakevendende kraniofaryngiom, basert på histologisk bekreftelse på tidspunktet for første diagnose (deltakere vil være kvalifisert uavhengig av kraniofaryngiom subtype; hvis papillær subtype, vil klinisk utprøving tildeles den utforskende kohorten).
• Deltakerne må være villige til å gi tilstrekkelig vev. Det kreves minimum 10-20 parafininnstøpte ufargede objektglass ELLER 1 blokk med tumorinnhold på 40 % eller mer. Deltakere som ikke oppfyller disse kriteriene kan bli diskutert fra sak til sak med studielederne."
• Deltakere bør være kirurgiske kandidater for biopsi eller reseksjon. Hvis deltakerne ikke er kirurgiske kandidater, men har tilgjengelig arkivert tumorvev, vil deltakerne bli registrert i den utforskende kohorten.
• Deltakerne kan tidligere ha blitt behandlet med kirurgisk reseksjon alene, strålebehandling, andre systemiske terapier eller en hvilken som helst kombinasjon derav.

• Tidligere terapi:

  • Hadde sin siste dose myelosuppressiv kjemoterapi >= 21 dager før studieregistrering (>=42 dager ved nitrosoureabehandling).
  • Hadde sin siste dose av hematopoetisk vekstfaktor >=14 dager (langtidsvirkende vekstfaktor) eller >=7 dager (korttidsvirkende vekstfaktor) før studieregistrering, eller utover den tiden hvor uønskede hendelser (AE) er kjent for å skje.
  • Hadde sin siste dose av biologisk (anti-neoplastisk middel) >=7 dager før studieregistrering, eller utover tiden det er kjent at AEer oppstår.
  • Hadde sin siste dose med monoklonale antistoffer >=21 dager før studieregistrering.

Stråling:

• Hadde sin siste fraksjon av lokal bestråling til primærtumor ≥12 uker før registrering; etterforskere blir påminnet om å gjennomgå potensielt kvalifiserte saker for å unngå forvirring med pseudo-progresjon.
• Minst 14 dager etter lokal palliativ stråling (small-port).

Alle deltakere:

• Alder 1 til 39 år.
• Deltakere som fortsetter på vedlikeholdsbehandling etter standard biopsi/reseksjon må ha målbar sykdom, som definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i to dimensjoner (lengste diameter som skal registreres) med en minimumsstørrelse på ikke mindre enn dobbel skivetykkelse. Tidligere bestrålte lesjoner anses som ikke-målbare bortsett fra i tilfeller av dokumentert progresjon av lesjonen etter avsluttet strålebehandling. Deltakere uten målbar sykdom kan fortsette i studien og vil bli fulgt for studiens endepunkter, men vil ikke inkluderes som en del av målopptjeningen.
• Prestasjonspoeng: Karnofsky >= 50 for deltakere > 16 år og Lansky >= 50 for deltakere <= 16 år. Deltakere som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
• Kortikosteroider: Deltakere som får deksametason må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før registrering. Pasientens steroiddose bør ikke være mer enn en steroidekvivalent av deksametason 0,1 mg/kg/dag (eller maksimalt 4 mg/dag, avhengig av hva som er den laveste dosen) på tidspunktet for registrering. Deltakere som får hormonerstatning for hypopituitarisme bør diskuteres med studiestoler.

• Krav til organfunksjon:

  • Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

    • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1000/mm3.
    • Blodplateantall >= 100 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering).

  • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatininclearance eller radioisotop Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m2 eller et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

    • Alder 1 - 2 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann 0,6, Kvinne 0,6.
    • Alder 2 < 6 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann 0,8, Kvinne 0,8.
    • Alder 6 < 10 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann 1, Kvinne 1.
    • Alder 10 < 13 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann 1,2, Kvinne 1,2.
    • Alder 13 < 16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann 1,5, Kvinne 1,4.
    • Alder >=16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann 1,7, Kvinne 1,4. MERK: Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR ved bruk av data om barnelengde og statur publisert av Center for Disease Controls (CDC).

  • Tilstrekkelig leverfunksjon definert som-

    • Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) <= 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder (unntatt hos pasienter med dokumentert Gilbert syndrom).
    • Serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT)((alaninaminotransferase (ALT)) <= 3 x ULN.
    • Serumalbumin >=2 g/dL (20g/L).
  • Adekvat nevrologisk funksjon definert som deltakere med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de er godt kontrollert. Deltakere på ikke-enzym-induserende antikonvulsiva kan bli ekskludert i påvente av interaksjon(er) med studiemedikamentet.
  • Tilstrekkelig pankreatisk funksjon definert som serumlipase <= 1,5 x ULN ved baseline.
  • Tilstrekkelig lungefunksjon definert som ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse på grunn av pulmonal insuffisiens, og en pulsoksymetri på > 92 % mens man puster inn romluft.
• Effekten av DAY101 og nivolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og 6 måneder etter fullføring av DAY101 og/eller administrasjon av nivolumab, avhengig av hva som er senere. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• En juridisk forelder/verge eller pasient må kunne forstå, og være villig til å signere, et skriftlig informert samtykke og samtykkedokument, etter behov.

Ekskluderingskriterier:

Nylig diagnostiserte deltakere:

– Deltakerne skal ikke ha gjennomgått noen tidligere tumorrettet behandling.

Tilbakevendende deltakere:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter akutte bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Deltakerne må være minst 1 uke siden avsluttet behandling med et biologisk eller lite molekylært middel. For ethvert middel med kjente uønskede hendelser som kan oppstå utover 1 uke etter administrering, må perioden før påmelding være lengre enn den tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår. Slike deltakere bør også diskuteres med studieledere.
• Deltakerne skal ikke tidligere ha mottatt noen RAS-veistyrt terapi kombinert med PD-1-hemming. Individuell terapi med ett av disse individuelle midlene vil imidlertid være tillatt. Slike emner bør diskuteres med studieledere.

Alle deltakere:

• Raskt progredierende symptomer som krever akutt kirurgi eller strålebehandling, noe som vil forhindre sentral gjennomgang og eller utelukke deltakelse med tumorrettet medisinsk behandling alene.
• Ukontrollerte symptomer på nevroendokrin dysfunksjon som diabetes insipidus, hypotyreose, panhypopituitarisme (deltakere kan være på supplerende medisiner for hormonreplesjon, men bør være på kontrollerte doser i minst 2 uker før påmelding).
• Pasienter med en anamnese eller nåværende bevis på sentral serøs retinopati (CSR), retinal veneokklusjon (RVO) eller oftalmopati tilstede ved baseline som vil bli ansett som en risikofaktor for CSR eller RVO. Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk veigliom (som synstap, blekhet i synsnerven eller strabismus) vil IKKE anses som en signifikant abnormitet i denne studiens formål.
• Klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sykdom, eller historie med hjerteinfarkt, eller dyp venetrombose/lungeemboli innen 6 måneder før registrering, pågående kardiomyopati eller nåværende forlenget QT-intervall korrigert for hjertefrekvens med Fridericias formel (QTcF) intervall > 440 ms basert på tredobbelt EKG-gjennomsnitt.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som DAY101 eller nivolumab eller andre midler brukt i studien.
• Anamnese med legemiddelreaksjoner med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) syndrom, Stevens Johnsons syndrom (SJS), eller overfølsomhet overfor undersøkelseslegemidlet eller til ethvert legemiddel med lignende kjemisk struktur eller til andre hjelpestoffer som finnes i den farmasøytiske formen av undersøkelsesmedisinen produkt.
• Anamnese med pneumonitt i løpet av de siste 5 årene eller historie med thoraxstråling, inkludert tidligere kraniospinal bestråling (CSI) eller har strålefelt som overlapper lungen.
• Kvalme og brekninger >= Grad 2, malabsorpsjon som krever tilskudd, eller betydelig tarm- eller magereseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere som har mottatt en levende / svekket vaksine innen 30 dager etter registrering.
• Deltakere med en kjent lidelse som påvirker deres immunsystem, slik som HIV eller Hepatitt B eller C, en autoimmun lidelsessykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) . Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Merk: Deltakere som for øyeblikket bruker inhalerte, intranasale, okulære, topikale eller andre ikke-orale eller ikke-IV steroider er ikke nødvendigvis ekskludert fra studien, men må diskuteres med studielederen.
• Deltakere med ≥ grad 2 hypotyreose på grunn av autoimmunitetshistorie er ikke kvalifisert. (Merk: Hypotyreose på grunn av tidligere bestråling eller tyreoidektomi vil ikke påvirke valgbarheten).
• Deltakere som tidligere har mottatt solid organ- eller benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert.
• Kvinner i fertil alder må ikke være gravide eller ammende.
• Gjeldende behandling med en annen sterk cytokrom P4502C8(CYP2C8)-hemmer eller induktor enn de som er tillatt i avsnitt 5.6.1. Medisiner som er substrater for CYP2C8 er tillatt, men bør brukes med forsiktighet.
• Deltakere med manglende evne til å returnere for oppfølgingsbesøk eller få oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi.