Nivolumab és DAY101 a Craniopharyngioma kezelésére gyermekeknél és fiatal felnőtteknél (PNOC029)

Bevételi kritériumok:

Újonnan diagnosztizált résztvevők:

• Újonnan diagnosztizált craniopharyngioma diagnózis képalkotó jellemzők és központi radiológiai áttekintés alapján. A résztvevőket kezdetben a szűrési beleegyezés keretein belül szűrik meg, és csak azokat a résztvevőket, akiknél a craniopharyngiomával megegyező lelet mutatkozik, és nincsenek meghatározatlan elváltozásra vagy alternatív diagnózis elváltozására utaló leletek (beleértve a vérben vagy a gerincvelői folyadékban (CSF) talált abnormális tumormarkereket is), ha a standard ellátás (SOC) feldolgozása részeként, vagy ha az alternatív diagnosztikára vonatkozó elváltozás) a kezelési protokollba való beiratkozással folytatódik. Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknél a diagnózis megerősítése érdekében kezdeti biopsziát végeztek, a radiográfiai diagnózist követő 4 héten belül vannak, és a tervek szerint második műtéten esnek át további tumorreszekció céljából, az ellátási ajánlásoknak megfelelően, ezek a betegek is alkalmasnak minősülnek.
• A résztvevőknek sebészeti jelölteknek kell lenniük biopsziára vagy reszekcióra, és a szokásos gondozási biopsziára vagy reszekcióra kell készülniük.

Visszatérő résztvevők:

• Ismétlődő craniopharyngioma, a kezdeti diagnózis időpontjában a szövettani megerősítés alapján (a résztvevők a craniopharyngioma altípusától függetlenül jogosultak; papilláris altípus esetén a klinikai vizsgálat beosztása a feltáró kohorszba történik).
• A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük megfelelő szövetek biztosítására. Minimum 10-20 paraffinba ágyazott festetlen tárgylemez VAGY 1 blokk 40%-os vagy nagyobb tumortartalommal szükséges. Azok a résztvevők, akik nem felelnek meg ennek a kritériumnak, eseti alapon megvitathatók a Tanulmányi Elnökökkel."
• A résztvevőknek sebészeti jelölteknek kell lenniük biopsziára vagy reszekcióra. Ha a résztvevők nem sebészjelöltek, de rendelkeznek rendelkezésre álló archív tumorszövettel, a résztvevők bekerülnek a feltáró csoportba.
• A résztvevőket korábban önmagában sebészeti reszekcióval, sugárterápiával, egyéb szisztémás terápiákkal vagy ezek bármilyen kombinációjával kezelték.

• Előzetes terápia:

  • Az utolsó adag myelosuppresszív kemoterápiát >= 21 nappal a vizsgálati regisztráció előtt kapta (>=42 nap nitrozoura-terápia esetén).
  • Az utolsó hematopoietikus növekedési faktor adagja >=14 nap (hosszan ható növekedési faktor) vagy >=7 nap (rövid hatású növekedési faktor) volt a vizsgálati regisztráció előtt, vagy azon az időn túl, amely alatt a nemkívánatos események (AE) ismertek. előfordul.
  • Az utolsó adag biológiai (neoplasztikus szer) >=7 nappal a vizsgálati regisztráció előtt, vagy azon az időn túl, amely alatt a mellékhatások előfordulása ismert.
  • A monoklonális antitestek utolsó adagja >=21 nappal a vizsgálati regisztráció előtt volt.

Sugárzás:

• Az elsődleges daganat helyi besugárzásának utolsó része ≥12 héttel a regisztráció előtt volt; Felhívjuk a nyomozók figyelmét, hogy vizsgálják felül a potenciálisan támogatható eseteket, hogy elkerüljék a pszeudo-progresszióval való összetévesztést.
• Legalább 14 nappal a helyi palliatív besugárzás után (kis port).

Minden résztvevő:

• Életkor 1-39 év.
• A normál gondozási biopszia/reszekció után fenntartó terápiát folytató résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, ami két dimenzióban pontosan mérhető elváltozás (a leghosszabb rögzítendő átmérő), amelyek minimális mérete nem kisebb, mint a szelet vastagságának kétszerese. A korábban besugárzott elváltozások nem tekinthetők mérhetőnek, kivéve azokat az eseteket, amikor a lézió a sugárterápia befejezése óta dokumentált progressziót mutat. A mérhető betegséggel nem rendelkező résztvevők folytathatják a vizsgálatot, és követik őket a vizsgálat végpontjai tekintetében, de nem szerepelnek a célhalmozódás részeként.
• Teljesítménypontszám: Karnofsky >= 50 a 16 évesnél idősebb résztvevők esetén és Lansky >= 50 a 16 évnél idősebb résztvevők esetében. Azok a résztvevők, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, a teljesítménypontszám értékelése szempontjából járóbetegnek minősülnek.
• Kortikoszteroidok: A dexametazont kapó résztvevőknek a regisztráció előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük. A beteg szteroid dózisa nem lehet több, mint a dexametazon szteroid-ekvivalens 0,1 mg/ttkg/nap (vagy maximum 4 mg/nap, attól függően, hogy melyik az alacsonyabb adag) a felvétel időpontjában. A hypopituitarismus miatt hormonpótló kezelésben részesülő résztvevőket meg kell beszélni a tanulószékekkel.

• Szervműködési követelmények:

  • A megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:

    • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >=1000/mm3.
    • Thrombocytaszám >= 100 000/mm3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót).

  • Megfelelő vesefunkció, mint kreatinin-clearance vagy radioizotóp meghatározása: Glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján az alábbiak szerint:

    • 1-2 éves kor: Maximális szérum kreatinin (mg/dl) Férfi 0,6, Nő 0,6.
    • Életkor 2 < 6 év: Maximális szérum kreatinin (mg/dl) férfi 0,8, nő 0,8.
    • Életkor 6 < 10 év: Maximális szérum kreatinin (mg/dl) férfi 1, nő 1.
    • Életkor 10 < 13 év: Maximális szérum kreatinin (mg/dl) férfi 1,2, nő 1,2.
    • Életkor 13 < 16 év: Maximális szérum kreatinin (mg/dl) férfi 1,5, nő 1,4.
    • Életkor >=16 év: Maximális szérum kreatinin (mg/dl) férfi 1,7, nő 1,4. MEGJEGYZÉS: Az ebben a táblázatban szereplő kreatinin küszöbértékek a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származnak a Center for Disease Controls (CDC) által közzétett gyermekek hosszának és termetének adatai alapján.

  • A megfelelő májfunkció meghatározása:

    • Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) <= a normál felső határ (ULN) 1,5-szerese az életkor szerint (kivéve dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél).
    • Szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT) ((alanin aminotranszferáz (ALT)) <= 3 x ULN.
    • Szérum albumin >=2 g/dl (20 g/l).
  • A görcsrohamban szenvedő résztvevőkként definiált megfelelő neurológiai funkció besorolható, ha jól kontrollált. A nem enzimindukáló antikonvulzív szereket szedő résztvevők kizárhatók a vizsgálati gyógyszerrel való interakció(k)ig.
  • Megfelelő hasnyálmirigy-funkció a szérum lipáz <= 1,5-szerese a kiindulási érték felső határának.
  • Megfelelő tüdőfunkció: nyugalmi nehézlégzés, tüdőelégtelenség miatti testmozgás-intolerancia hiánya, valamint szobalevegő belélegzése közben > 92%-os pulzusoximetria.
• A DAY101 és a nivolumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a DAY101 befejezése után 6 hónapig és/vagy nivolumab beadása, amelyik később következik be. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A törvényes szülőnek/gondviselőnek vagy betegnek meg kell tudnia érteni az írásos, tájékozott beleegyező és hozzájáruló dokumentumot, és hajlandónak kell lennie aláírni azokat.

Kizárási kritériumok:

Újonnan diagnosztizált résztvevők:

- A résztvevőknek nem szabad átesniük semmilyen korábbi daganatos kezelésen.

Visszatérő résztvevők:

• Azok a résztvevők, akik 3 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépést megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak fel a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti akut nemkívánatos eseményekből.
• A résztvevőknek legalább 1 hete kell lenniük a biológiai vagy kis molekulájú szerrel végzett terápia befejezése óta. Minden olyan szer esetében, amelynél ismert nemkívánatos események fordulnak elő, amelyek a beadást követő 1 héten túl fordulhatnak elő, a felvétel előtti időszaknak túl kell esnie azon időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Az ilyen résztvevőket a tanulószékekkel is meg kell beszélni.
• A résztvevők korábban nem kaphattak semmilyen RAS-útvonalra irányított terápiát PD-1 gátlással kombinálva. Az egyéni terápia azonban ezen egyéni szerek bármelyikével megengedett. Az ilyen témákat a tanulószékekkel kell megvitatni.

Minden résztvevő:

• Gyorsan progresszív tünetek, amelyek sürgős műtétet vagy sugárkezelést igényelnek, ami megakadályozná a központi felülvizsgálatot és/vagy kizárná a kizárólag daganatos kezelésben való részvételt.
• A neuroendokrin diszfunkció kontrollálatlan tünetei, például diabetes insipidus, hypothyreosis, pánhypopituitarizmus (a résztvevők kiegészítő gyógyszereket is kaphatnak a hormonpótlásra, azonban a beiratkozás előtt legalább 2 hétig kontrollált dózisban kell lenniük).
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban centrális serous retinopathia (CSR), retina véna elzáródás (RVO) vagy ophthalmopathia fordult elő, akik a CSR vagy az RVO kockázati tényezőjének tekinthetők. A régóta fennálló látóideg-glióma miatti másodlagos szemészeti leletek (mint például a látásvesztés, a látóideg sápadtsága vagy a strabismus) NEM tekinthetők jelentős rendellenességnek a jelen tanulmány szempontjából.
• Klinikailag jelentős aktív szív- és érrendszeri betegség, szívinfarktus, vagy mélyvénás trombózis/tüdőembólia a kórelőzményben a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül, folyamatban lévő kardiomiopátia, vagy a jelenlegi megnyúlt QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) pulzusszámmal korrigálva > 440 ms háromszori EKG átlag.
• A DAY101-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, nivolumabnak vagy a vizsgálatban használt egyéb szereknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Az anamnézisben szereplő gyógyszerreakció eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) szindrómával, Stevens Johnson szindrómával (SJS) vagy túlérzékenységgel a vizsgált gyógyszerrel vagy bármely hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerrel, vagy a vizsgált gyógyszer gyógyszerformájában jelen lévő bármely más segédanyaggal szemben. termék.
• Tüdőgyulladás az elmúlt 5 évben, vagy mellkasi sugárzás, beleértve a korábbi craniospinalis besugárzást (CSI), vagy olyan sugárzási mezők vannak, amelyek átfedik a tüdőt.
• Hányinger és hányás >= 2. fokozat, pótlást igénylő felszívódási zavar, vagy jelentős bél- vagy gyomorresectio, amely kizárja a megfelelő felszívódást.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Azok a résztvevők, akik a regisztrációt követő 30 napon belül élő/gyengített vakcinát kaptak.
• Azok a résztvevők, akiknek ismert, az immunrendszerüket érintő rendellenességük van, mint például a HIV vagy a Hepatitis B vagy C, egy autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával) . Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik jelenleg inhalációs, intranazális, okuláris, helyi vagy egyéb nem orális vagy nem IV szteroidokat használnak, nem feltétlenül zárhatók ki a vizsgálatból, de meg kell beszélni őket a vizsgálatvezetővel.
• Az anamnézisben szereplő autoimmunitás miatt ≥ 2. fokozatú hypothyreosisban szenvedő résztvevők nem jogosultak. (Megjegyzés: A korábbi besugárzás vagy pajzsmirigyeltávolítás miatti hypothyreosis nem befolyásolja a jogosultságot).
• Azok a résztvevők, akik korábban szilárd szerv- vagy csontvelő-transzplantáción estek át, nem vehetnek részt.
• Fogamzóképes korú nők nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak.
• Jelenlegi kezelés erős citokróm P4502C8(CYP2C8) inhibitorral vagy induktorral, amely eltér az 5.6.1. szakaszban megengedettektől. A CYP2C8 szubsztrátjainak számító gyógyszerek megengedettek, de ezeket óvatosan kell alkalmazni.
• Azok a résztvevők, akik nem tudnak visszatérni az utóellenőrzésre vagy a terápia toxicitásának értékeléséhez szükséges nyomon követési vizsgálatok elvégzésére.