Niwolumab i DAY101 w leczeniu czaszkogardlaka u dzieci i młodzieży (PNOC029)

Kryteria przyjęcia:

Nowo zdiagnozowani uczestnicy:

• Rozpoznanie nowo rozpoznanego czaszkogardlaka na podstawie charakterystyki obrazowej i centralnego przeglądu radiologicznego. Uczestnicy będą początkowo poddani badaniu przesiewowemu w ramach zgody na badanie przesiewowe i tylko ci uczestnicy z objawami zgodnymi z czaszkogardlakiem i bez zmian sugerujących nieokreśloną zmianę lub zmianę o alternatywnej diagnozie (w tym nieprawidłowe markery nowotworowe wykryte we krwi lub płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), jeśli ukończone w ramach standardowej opieki medycznej (SOC) lub jeśli zmiana dotyczy alternatywnej diagnozy) zostaną przesunięte do przodu wraz z zapisem do protokołu leczenia. Dodatkowo, w przypadku pacjentów, którzy przeszli wstępną biopsję w celu potwierdzenia diagnozy, są w ciągu 4 tygodni od rozpoznania radiologicznego i mają przejść drugą operację kontrolną w celu dodatkowej resekcji guza zgodnie z zaleceniami standardowej opieki, tacy pacjenci również zostaną uznani za kwalifikujących się.
• Uczestnicy muszą być chirurgicznymi kandydatami do biopsji lub resekcji i planowani do standardowej biopsji lub resekcji.

Powtarzający się uczestnicy:

• Nawrót czaszkogardlaka, na podstawie potwierdzenia histologicznego w momencie wstępnej diagnozy (uczestnicy będą kwalifikować się niezależnie od podtypu czaszkogardlaka; jeśli podtyp brodawkowaty, badanie kliniczne zostanie przydzielone do kohorty eksploracyjnej).
• Uczestnicy muszą być gotowi dostarczyć odpowiednią tkankę. Wymagane jest co najmniej 10-20 niebarwionych preparatów zatopionych w parafinie LUB 1 bloczek z zawartością guza 40% lub większą. Uczestnicy, którzy nie spełniają tych kryteriów, mogą być indywidualnie omawiani z Kierownikami Studiów.”
• Uczestnicy powinni być chirurgicznymi kandydatami do biopsji lub resekcji. Jeśli uczestnicy nie są kandydatami do operacji chirurgicznej, ale mają dostępną archiwalną tkankę nowotworową, uczestnicy zostaną włączeni do kohorty eksploracyjnej.
• Uczestnicy mogli być wcześniej leczeni samą resekcją chirurgiczną, radioterapią, innymi terapiami ogólnoustrojowymi lub dowolną ich kombinacją.

• Wcześniejsza terapia:

  • Ostatnią dawkę chemioterapii mielosupresyjnej otrzymali >= 21 dni przed rejestracją do badania (>= 42 dni w przypadku leczenia nitrozomocznikiem).
  • mieli ostatnią dawkę hematopoetycznego czynnika wzrostu >=14 dni (długo działający czynnik wzrostu) lub >=7 dni (krótko działający czynnik wzrostu) przed rejestracją do badania lub po czasie, w którym znane są zdarzenia niepożądane (AE) zdarzać się.
  • Przyjęli ostatnią dawkę leku biologicznego (leku przeciwnowotworowego) >=7 dni przed rejestracją do badania lub poza okresem, w którym znane są zdarzenia niepożądane.
  • mieli ostatnią dawkę przeciwciał monoklonalnych >=21 dni przed rejestracją badania.

Promieniowanie:

• mieli ostatnią frakcję miejscowego napromieniania guza pierwotnego ≥12 tygodni przed rejestracją; przypomina się badaczom, aby przejrzeli potencjalnie kwalifikujące się przypadki, aby uniknąć pomylenia ich z pseudoprogresją.
• Co najmniej 14 dni po miejscowej radioterapii paliatywnej (mały port).

Wszyscy uczestnicy:

• Wiek od 1 do 39 lat.
• U uczestników kontynuujących leczenie podtrzymujące po biopsji/resekcji standardowej opieki musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w dwóch wymiarach (najdłuższa rejestrowana średnica) o minimalnym rozmiarze nie mniejszym niż dwukrotna grubość warstwy. Zmiany wcześniej napromieniane uważa się za niemierzalne, z wyjątkiem przypadków udokumentowanej progresji zmiany od zakończenia radioterapii. Uczestnicy bez mierzalnej choroby mogą kontynuować badanie i będą obserwowani pod kątem punktów końcowych badania, ale nie zostaną uwzględnieni jako część naliczania celu.
• Wynik wydajności: Karnofsky >= 50 dla uczestników > 16 lat i Lansky >= 50 dla uczestników <= 16 lat. Uczestnicy, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się na potrzeby oceny wyników.
• Kortykosteroidy: Uczestnicy otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją. Dawka steroidu dla pacjenta nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg mc./dobę (lub maksymalnie 4 mg/dobę, w zależności od tego, która z tych dawek jest niższa), w dawce odpowiadającej steroidowi deksametazonu nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg mc./dobę, w zależności od tego, która z tych dawek jest niższa. Uczestnicy otrzymujący hormonalną terapię zastępczą z powodu niedoczynności przysadki powinni zostać omówieni z kierownikami badań.

• Wymagania dotyczące funkcji narządów:

  • Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

    • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1000/mm3.
    • Liczba płytek krwi >= 100 000/mm3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).

  • Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny lub radioizotop Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

    • Wiek 1 - 2 lata: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyźni 0,6, Kobiety 0,6.
    • Wiek 2 < 6 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) mężczyźni 0,8, kobiety 0,8.
    • Wiek 6 < 10 lat: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1 mężczyzna, 1 kobieta.
    • Wiek 10 < 13 lat: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyźni 1,2, Kobiety 1,2.
    • Wiek 13 < 16 lat: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyźni 1,5, Kobiety 1,4.
    • Wiek >=16 lat: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyźni 1,7, Kobiety 1,4. UWAGA: Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli zostały wyprowadzone ze wzoru Schwartza do szacowania GFR na podstawie danych dotyczących długości i wzrostu dziecka opublikowanych przez Centrum Kontroli Chorób (CDC).

  • Odpowiednia funkcja wątroby zdefiniowana jako-

    • Bilirubina (suma sprzężonej + niezwiązanej) <= 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta).
    • Stężenie transaminazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy ((aminotransferaza alaninowa (AlAT)) <= 3 x GGN.
    • Albumina surowicy >=2 g/dl (20g/l).
  • Odpowiednia funkcja neurologiczna, zdefiniowana jako uczestnicy z zaburzeniami napadowymi, może zostać włączona, jeśli jest dobrze kontrolowana. Uczestnicy przyjmujący leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów mogą zostać wykluczeni w oczekiwaniu na interakcje z badanym lekiem.
  • Odpowiednia czynność trzustki zdefiniowana jako wyjściowa aktywność lipazy w surowicy <= 1,5 x GGN.
  • Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako brak objawów duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku z powodu niewydolności płuc oraz pulsoksymetria > 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym.
• Wpływ DAY101 i niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podaniem niwolumabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Prawny rodzic/opiekun lub pacjent musi być w stanie zrozumieć i być gotowym do podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentu zgody, stosownie do przypadku.

Kryteria wyłączenia:

Nowo zdiagnozowani uczestnicy:

- Uczestnicy nie powinni przechodzić żadnej wcześniejszej terapii ukierunkowanej na nowotwór.

Powtarzający się uczestnicy:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po ostrych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 1 tydzień od zakończenia terapii środkiem biologicznym lub małocząsteczkowym. W przypadku każdego leku ze znanymi zdarzeniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po upływie 1 tygodnia od podania, okres przed włączeniem musi być dłuższy niż czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane. Takich uczestników należy również omówić z kierownikami studiów.
• Uczestnicy nie powinni wcześniej otrzymywać żadnej terapii ukierunkowanej na szlak RAS połączonej z hamowaniem PD-1. Dozwolona będzie jednak indywidualna terapia dowolnym z tych indywidualnych środków. Takie tematy powinny być omawiane z katedrami.

Wszyscy uczestnicy:

• Szybko postępujące objawy, które wymagają pilnej operacji lub radioterapii, co uniemożliwiłoby centralną kontrolę i/lub wykluczyłoby udział w samym postępowaniu medycznym ukierunkowanym na guza.
• Niekontrolowane objawy dysfunkcji neuroendokrynnych, takie jak moczówka prosta, niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki mózgowej (uczestnicy mogą przyjmować dodatkowe leki w celu uzupełnienia hormonów, jednak powinni przyjmować kontrolowane dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem).
• Pacjenci z wywiadem lub obecnymi dowodami centralnej retinopatii surowiczej (CSR), niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub oftalmopatii obecnymi na początku badania, którzy zostaliby uznani za czynnik ryzyka CSR lub RVO. Zmiany okulistyczne wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) NIE będą uważane za istotną nieprawidłowość dla celów tego badania.
• Klinicznie istotna czynna choroba sercowo-naczyniowa lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie lub zakrzepica żył głębokich/zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, trwająca kardiomiopatia lub aktualne wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) odstęp > 440 ms na podstawie trzykrotna średnia EKG.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do DAY101 lub niwolumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Historia reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zespołem Stevensa-Johnsona (SJS) lub nadwrażliwością na badany produkt leczniczy lub na jakikolwiek lek o podobnej budowie chemicznej lub na jakąkolwiek inną substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej badanego leku produkt.
• Historia zapalenia płuc w ciągu ostatnich 5 lat lub historia radioterapii klatki piersiowej, w tym wcześniejsze napromienianie czaszkowo-rdzeniowe (CSI) lub pola promieniowania pokrywające płuca.
• Nudności i wymioty >= stopień 2, zespół złego wchłaniania wymagający suplementacji lub znaczna resekcja jelita lub żołądka, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy, którzy otrzymali żywą / atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od rejestracji.
• Uczestnicy ze znanym zaburzeniem, które wpływa na ich układ odpornościowy, takim jak HIV lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) . Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: Uczestnicy, którzy obecnie stosują sterydy wziewne, donosowe, do oczu, miejscowe lub inne steroidy nie doustne lub inne niż dożylne, niekoniecznie są wykluczeni z badania, ale muszą zostać omówieni z kierownikiem badania.
• Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy stopnia ≥ 2 spowodowaną historią autoimmunizacji nie kwalifikują się. (Uwaga: niedoczynność tarczycy spowodowana wcześniejszym napromienianiem lub wycięciem tarczycy nie wpłynie na kwalifikowalność).
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego lub szpiku kostnego, nie kwalifikują się.
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
• Bieżące leczenie silnym inhibitorem lub induktorem cytochromu P4502C8(CYP2C8) innym niż dozwolone w sekcji 5.6.1. Leki będące substratami CYP2C8 są dozwolone, ale należy je stosować ostrożnie.
• Uczestnicy, którzy nie mogą wrócić na wizyty kontrolne lub uzyskać badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii.