Nivolumab e DAY101 para tratamento de craniofaringioma em crianças e adultos jovens (PNOC029)

Critério de inclusão:

Participantes recém-diagnosticados:

• Diagnóstico de craniofaringioma recém-diagnosticado com base em características de imagem e revisão radiológica central. Os participantes serão inicialmente selecionados dentro dos limites de um consentimento de triagem e apenas aqueles participantes com achados consistentes com craniofaringioma e sem achados que sugiram uma lesão indeterminada ou lesão de um diagnóstico alternativo (incluindo marcadores tumorais anormais encontrados no sangue ou líquido cefalorraquidiano (LCR), se concluída como parte do tratamento padrão (SOC) ou se a lesão for referente a um diagnóstico alternativo) seguirá em frente com a inscrição no protocolo de tratamento. Além disso, para pacientes que foram submetidos à biópsia inicial para confirmar o diagnóstico, estão dentro de 4 semanas após o diagnóstico radiográfico e planejam passar por uma segunda cirurgia de acompanhamento para ressecção adicional do tumor de acordo com as recomendações padrão de atendimento, esses pacientes também serão considerados elegíveis.
• Os participantes devem ser candidatos cirúrgicos para biópsia ou ressecção e planejados para biópsia ou ressecção padrão de tratamento.

Participantes recorrentes:

• Craniofaringioma recorrente, com base na confirmação histológica no momento do diagnóstico inicial (os participantes serão elegíveis independentemente do subtipo de craniofaringioma; se subtipo papilar, a designação do ensaio clínico será para a coorte exploratória).
• Os participantes devem estar dispostos a fornecer tecidos adequados. É necessário um mínimo de 10-20 lâminas não coradas embebidas em parafina OU 1 bloco com conteúdo tumoral de 40% ou mais. Os participantes que não atendem a esses critérios podem ser discutidos caso a caso com os presidentes de estudo."
• Os participantes devem ser candidatos cirúrgicos para biópsia ou ressecção. Se os participantes não forem candidatos à cirurgia, mas tiverem tecido tumoral de arquivo disponível, os participantes serão inscritos na coorte exploratória.
• Os participantes podem ter sido previamente tratados apenas com ressecção cirúrgica, radioterapia, outras terapias sistêmicas ou qualquer combinação delas.

• Terapia prévia:

  • Tiveram sua última dose de quimioterapia mielossupressora >= 21 dias antes do registro no estudo (>= 42 dias se terapia com nitrosouréia).
  • Tiveram sua última dose de fator de crescimento hematopoiético >=14 dias (fator de crescimento de ação prolongada) ou >=7 dias (fator de crescimento de ação curta) antes do registro no estudo, ou além do tempo durante o qual eventos adversos (EAs) são conhecidos ocorrer.
  • Tiveram sua última dose de biológico (agente antineoplásico) >= 7 dias antes do registro no estudo, ou além do tempo durante o qual os EAs são conhecidos.
  • Teve sua última dose de anticorpos monoclonais >=21 dias antes do registro no estudo.

Radiação:

• Tiveram sua última fração de irradiação local para tumor primário ≥12 semanas antes do registro; os investigadores são lembrados de revisar os casos potencialmente elegíveis para evitar confusão com pseudo-progressão.
• Pelo menos 14 dias após a radiação local paliativa (small-port).

Todos os participantes:

• Idade de 1 a 39 anos.
• Os participantes que continuarem na terapia de manutenção após a biópsia/ressecção padrão de tratamento devem ter doença mensurável, definida como lesões que podem ser medidas com precisão em duas dimensões (maior diâmetro a ser registrado) com um tamanho mínimo não inferior ao dobro da espessura do corte. Lesões previamente irradiadas são consideradas não mensuráveis, exceto em casos de progressão documentada da lesão desde o término da radioterapia. Os participantes sem doença mensurável podem continuar no estudo e serão acompanhados para os desfechos do estudo, mas não serão incluídos como parte do acúmulo alvo.
• Pontuação de desempenho: Karnofsky >= 50 para participantes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para participantes <= 16 anos de idade. Os participantes que não puderem andar devido à paralisia, mas estiverem em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Corticosteróides: Os participantes que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes do registro. A dose de esteróide do paciente não deve ser superior a um esteróide equivalente de dexametasona 0,1 mg/kg/dia (ou máximo de 4 mg/dia; o que for a menor dose) no momento da inscrição. Os participantes que recebem reposição hormonal para hipopituitarismo devem ser discutidos com os coordenadores do estudo.

• Requisitos de função do órgão:

  • Função adequada da medula óssea definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >=1000/mm3.
    • Contagem de plaquetas >= 100.000/mm3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição).

  • Função renal adequada definida como depuração de creatinina ou radioisótopo Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

    • Idade 1 - 2 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino 0,6, Feminino 0,6.
    • Idade 2 < 6 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino 0,8, Feminino 0,8.
    • Idade 6 < 10 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino 1, Feminino 1.
    • Idade 10 < 13 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino 1.2, Feminino 1.2.
    • Idade 13 < 16 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino 1,5, Feminino 1,4.
    • Idade >=16 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino 1,7, Feminino 1,4. OBSERVAÇÃO: os valores limite de creatinina nesta tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG utilizando dados de comprimento e estatura infantis publicados pelo Center for Disease Controls (CDC).

  • Função hepática adequada definida como-

    • Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) <= 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade (exceto em pacientes com síndrome de Gilbert documentada).
    • Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)((alanina aminotransferase (ALT)) <= 3 x LSN.
    • Albumina sérica >=2 g/dL (20g/L).
  • A Função Neurológica Adequada definida como participantes com transtorno convulsivo pode ser incluída se bem controlada. Participantes em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos podem ser excluídos enquanto houver interação(ões) com o medicamento do estudo.
  • Função Pancreática Adequada definida como lipase sérica <= 1,5 x LSN na linha de base.
  • Função Pulmonar Adequada definida como nenhuma evidência de dispnéia em repouso, nenhuma intolerância ao exercício devido a insuficiência pulmonar e uma oximetria de pulso > 92% durante a respiração em ar ambiente.
• Os efeitos de DAY101 e nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão do DIA 101 e/ou administração de nivolumab, o que ocorrer mais tarde. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Um pai/responsável legal ou paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado por escrito e um documento de consentimento, conforme apropriado.

Critério de exclusão:

Participantes recém-diagnosticados:

- Os participantes não devem ter sido submetidos a nenhuma terapia dirigida ao tumor anteriormente.

Participantes recorrentes:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos agudos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Os participantes devem ter pelo menos 1 semana desde a conclusão da terapia com um agente biológico ou de pequena molécula. Para qualquer agente com eventos adversos conhecidos que possam ocorrer além de 1 semana após a administração, o período anterior à inscrição deve ser além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. Esses participantes também devem ser discutidos com os coordenadores de estudo.
• Os participantes não devem ter recebido anteriormente nenhuma terapia dirigida pela via RAS combinada com inibição de PD-1. No entanto, a terapia individual com qualquer um desses agentes individuais será permitida. Tais assuntos devem ser discutidos com os coordenadores de estudo.

Todos os participantes:

• Sintomas rapidamente progressivos que requerem cirurgia urgente ou radioterapia, o que impediria a revisão central e/ou impediria a participação apenas no tratamento médico direcionado ao tumor.
• Sintomas não controlados de disfunção neuroendócrina, como diabetes insipidus, hipotireoidismo, pan-hipopituitarismo (os participantes podem tomar medicamentos suplementares para reposição hormonal; no entanto, devem tomar doses controladas por pelo menos 2 semanas antes da inscrição).
• Pacientes com histórico ou evidência atual de retinopatia serosa central (CSR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou oftalmopatia presentes no início do estudo que seriam considerados um fator de risco para CSR ou RVO. Achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica de longa duração (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os propósitos deste estudo.
• Doença cardiovascular ativa clinicamente significativa ou história de infarto do miocárdio ou trombose venosa profunda/embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao registro, cardiomiopatia em curso ou intervalo QT prolongado atual corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo > 440 ms com base em média triplicada do ECG.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao DAY101 ou nivolumab ou outros agentes usados ​​no estudo.
• História de reação medicamentosa com síndrome de eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), síndrome de Stevens Johnsons (SSJ) ou hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer outro excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental produtos.
• História de pneumonite nos últimos 5 anos ou história de radiação torácica, incluindo irradiação cranioespinhal (CSI) prévia ou campos de radiação que se sobrepõem ao pulmão.
• Náuseas e vômitos >= Grau 2, má absorção requerendo suplementação ou ressecção intestinal ou estomacal significativa que impediria a absorção adequada.
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em andamento.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes que receberam uma vacina viva/atenuada até 30 dias após o registro.
• Participantes com um distúrbio conhecido que afeta seu sistema imunológico, como HIV ou hepatite B ou C, uma doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras) . Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Observação: os participantes que estão atualmente usando esteroides inalatórios, intranasais, oculares, tópicos ou outros esteróides não orais ou não IV não são necessariamente excluídos do estudo, mas precisam ser discutidos com o coordenador do estudo.
• Participantes com hipotireoidismo ≥ Grau 2 devido a histórico de autoimunidade não são elegíveis. (Observação: hipotireoidismo devido a irradiação ou tireoidectomia anterior não afetará a elegibilidade).
• Os participantes que receberam transplante prévio de órgãos sólidos ou medula óssea não são elegíveis.
• Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando.
• Tratamento atual com um forte inibidor ou indutor do citocromo P4502C8(CYP2C8) diferente dos permitidos pela Seção 5.6.1. Medicamentos que são substratos do CYP2C8 são permitidos, mas devem ser usados ​​com cautela.
• Participantes com incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.