Nivolumab 和 DAY101 用于治疗儿童和青年颅咽管瘤 (PNOC029)

纳入标准：

新诊断的参与者：

• 新诊断颅咽管瘤基于影像学特征和中心放射学复查的诊断。 最初将在筛查同意的范围内对参与者进行筛查，并且只有那些发现与颅咽管瘤一致并且没有提示不确定病变或替代诊断病变的参与者（包括血液或脑脊髓液（CSF）中发现的异常肿瘤标志物，如果作为护理标准 (SOC) 检查的一部分完成，或者如果病变涉及替代诊断）将继续进行治疗方案的登记。 此外，对于已接受初步活检以确认诊断、在影像学诊断后 4 周内并计划根据护理标准建议进行后续二次手术以进行额外肿瘤切除的患者，这些患者也将被视为符合条件。
• 参与者必须是活检或切除术的手术候选者，并计划进行标准护理活检或切除术。

经常参加者：

• 复发性颅咽管瘤，基于初步诊断时的组织学确认（无论颅咽管瘤亚型如何，参与者都符合资格；如果是乳头状亚型，临床试验将分配给探索性队列）。
• 参与者必须愿意提供足够的纸巾。 至少需要 10-20 个石蜡包埋的未染色载玻片或 1 个肿瘤含量为 40% 或更高的块。 不符合此标准的参与者可能会根据具体情况与研究主席进行讨论。”
• 参与者应该是活检或切除术的手术候选者。 如果参与者不是手术候选人，但有可用的存档肿瘤组织，参与者将被纳入探索性队列。
• 参与者之前可能已经接受过单独手术切除、放射治疗、其他全身治疗或其任意组合的治疗。

• 之前的治疗：

  • 在研究注册前接受了最后一剂骨髓抑制化疗 >= 21 天（如果亚硝基脲治疗，则为 >= 42 天）。
  • 在研究注册之前，或在已知不良事件 (AE)发生。
  • 他们最后一次服用生物制剂（抗肿瘤药物）的剂量在研究注册前 >=7 天，或者超过了已知会发生 AE 的时间。
  • 在研究注册前最后一剂单克隆抗体 >=21 天。

辐射：

• 在注册前 ≥ 12 周对原发性肿瘤进行了最后一次局部照射；提醒调查人员审查可能符合条件的病例，以避免与假性进展混淆。
• 局部姑息性放疗（小孔）后至少 14 天。

所有参与者：

• 年龄 1 至 39 岁。
• 在标准护理活检/切除后继续维持治疗的参与者必须患有可测量的疾病，定义为可以在二维（要记录的最长直径）上准确测量的病变，最小尺寸不小于切片厚度的两倍。 先前受过辐射的病灶被认为是不可测量的，除非在放射治疗完成后有记录的病灶进展情况。 没有可测量疾病的参与者可以继续研究，并将被跟踪以了解研究终点，但不会作为目标应计的一部分包括在内。
• 表现得分：Karnofsky >= 50 对于参与者 > 16 岁，Lansky >= 50 对于参与者 <= 16 岁。 由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的参与者将被视为可以走动，以评估绩效分数。
• 皮质类固醇：接受地塞米松治疗的参与者必须在注册前至少 1 周保持稳定或递减剂量。 入组时，患者类固醇剂量不应超过地塞米松 0.1 mg/kg/天（或最大 4mg/天；以较低剂量为准）的类固醇当量。 应与研究主席讨论因垂体功能减退而接受激素替代治疗的参与者。

• 器官功能要求：

  • 足够的骨髓功能定义为：

    • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1000/mm3。
    • 血小板计数 >= 100,000/mm3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）。

  • 足够的肾功能定义为肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 m2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

    • 1 - 2 岁：最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 0.6，女性 0.6。
    • 2 岁 < 6 岁：最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 0.8，女性 0.8。
    • 6 岁 < 10 岁：最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 1，女性 1。
    • 年龄 10 < 13 岁：最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 1.2，女性 1.2。
    • 年龄 13 < 16 岁：最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 1.5，女性 1.4。
    • 年龄 >=16 岁：最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 1.7，女性 1.4。 注：此表中的阈值肌酐值源自 Schwartz 公式，用于利用疾病控制中心 (CDC) 发布的儿童长度和身高数据估算 GFR。

  • 足够的肝功能定义为-

    • 胆红素（共轭 + 未共轭总和）<= 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)（有记录的吉尔伯特综合征患者除外）。
    • 血清谷丙转氨酶 (SGPT)（（丙氨酸转氨酶 (ALT)）<= 3 x ULN。
    • 血清白蛋白 >=2 g/dL (20g/L)。
  • 如果控制良好，则可以招募被定义为患有癫痫症的参与者的适当神经功能。 使用非酶诱导抗惊厥药的参与者可能会因与研究药物发生相互作用而被排除在外。
  • 足够的胰腺功能定义为基线时血清脂肪酶 <= 1.5 x ULN。
  • 良好的肺功能定义为没有休息时呼吸困难的证据，没有因肺功能不全导致的运动不耐受，以及呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度 > 92%。
• DAY101 和 nivolumab 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和 DAY101 和/或完成后 6 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） nivolumab 给药，以较晚者为准。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 法定父母/监护人或患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书和同意书（视情况而定）。

排除标准：

新诊断的参与者：

-参与者之前不应接受过任何针对肿瘤的治疗。

经常参加者：

• 在进入研究前 3 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的参与者，或因 4 周前服用药物引起的急性不良事件尚未恢复的参与者。
• 参与者必须在完成生物制剂或小分子药物治疗后至少 1 周。 对于已知不良事件可能在给药后 1 周后发生的任何药剂，入组前的时间必须超过已知不良事件发生的时间。 这些参与者也应该与学习主席讨论。
• 参与者之前不应接受过任何 RAS 通路定向治疗联合 PD-1 抑制。 但是，将允许使用这些单独药物中的任何一种进行单独治疗。 此类主题应与学习主席讨论。

所有参与者：

• 需要紧急手术或放射治疗的快速进展的症状，这将阻止中央审查和/或排除参与单独的肿瘤导向医疗管理。
• 神经内分泌功能障碍的不受控制的症状，如尿崩症、甲状腺功能减退症、全垂体功能减退症（参与者可以服用补充药物以补充荷尔蒙；但是，在入组前至少应服用受控剂量 2 周）。
• 基线时有中心性浆液性视网膜病变 (CSR)、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或眼病病史或当前证据的患者将被视为 CSR 或 RVO 的危险因素。 就本研究而言，继发于长期视神经胶质瘤的眼科发现（例如视力丧失、视神经苍白或斜视）不会被视为显着异常。
• 具有临床意义的活动性心血管疾病，或心肌梗死病史，或注册前 6 个月内的深静脉血栓形成/肺栓塞，正在进行的心肌病，或当前延长的 QT 间期根据 Fridericia 公式校正心率 (QTcF) 间期 > 440 ms，基于三次 ECG 平均值。
• 归因于与 DAY101 或 nivolumab 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征、史蒂文斯·约翰逊综合征 (SJS) 的药物反应史，或对研究药物产品或具有相似化学结构的任何药物或研究药物药物形式中存在的任何其他赋形剂过敏产品。
• 过去 5 年内的肺炎病史或胸部放疗史，包括先前的颅脊髓照射 (CSI) 或具有与肺部重叠的辐射野。
• 恶心和呕吐 >= 2 级，需要补充剂的吸收不良，或会妨碍充分吸收的显着肠或胃切除术。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 在注册后 30 天内接种过活/减毒疫苗的参与者。
• 患有影响其免疫系统的已知疾病的参与者，例如 HIV 或乙型或丙型肝炎，一种自身免疫性疾病，在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物） . 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。 注意：目前正在使用吸入、鼻内、眼部、局部或其他非口服或非静脉注射类固醇的参与者不一定被排除在研究之外，但需要与研究主席讨论。
• 由于自身免疫病史而患有 ≥ 2 级甲状腺功能减退症的参与者不符合资格。 （注意：由于先前的照射或甲状腺切除术导致的甲状腺功能减退症不会影响资格）。
• 之前接受过实体器官或骨髓移植的参与者不符合资格。
• 育龄妇女不得怀孕或哺乳。
• 当前使用强细胞色素 P4502C8(CYP2C8) 抑制剂或诱导剂治疗，而不是第 5.6.1 节允许的治疗。 允许使用作为 CYP2C8 底物的药物，但应谨慎使用。
• 无法返回进行随访或无法获得评估治疗毒性所需的后续研究的参与者。