Nivolumab og DAY101 til behandling af kraniofaryngiom hos børn og unge voksne (PNOC029)

Inklusionskriterier:

Nyligt diagnosticerede deltagere:

• Nydiagnosticeret kraniofaryngiomdiagnose baseret på billeddiagnostiske karakteristika og central radiologisk gennemgang. Deltagerne vil indledningsvis blive screenet inden for rammerne af et screeningssamtykke, og kun de deltagere med fund i overensstemmelse med kraniopharyngiom og uden fund, der tyder på en ubestemmelig læsion eller læsion af en alternativ diagnose (herunder unormale tumormarkører fundet i blod eller cerebral spinalvæske (CSF), hvis afsluttet som en del af standardbehandling (SOC) oparbejdning, eller hvis læsion vedrørende alternativ diagnose) vil gå videre med tilmelding til behandlingsprotokollen. For patienter, der har gennemgået indledende biopsi for at bekræfte diagnosen, er inden for 4 uger efter radiografisk diagnose og er planlagt til at gennemgå en anden opfølgningsoperation for yderligere tumorresektion i henhold til standardbehandlingsanbefalinger, vil disse patienter også blive betragtet som kvalificerede.
• Deltagerne skal være kirurgiske kandidater til biopsi eller resektion og planlagt til standardbehandlingsbiopsi eller resektion.

Tilbagevendende deltagere:

• Tilbagevendende kraniofaryngiom, som baseret på histologisk bekræftelse på tidspunktet for den første diagnose (deltagere vil være berettigede uanset kraniofaryngiom subtype; hvis papillær subtype, vil kliniske forsøg tildeles til den eksplorative kohorte).
• Deltagerne skal være villige til at levere tilstrækkeligt væv. Der kræves minimum 10-20 paraffinindlejrede ufarvede objektglas ELLER 1 blok med tumorindhold på 40 % eller mere. Deltagere, der ikke opfylder disse kriterier, kan diskuteres fra sag til sag med studielederne."
• Deltagerne bør være kirurgiske kandidater til biopsi eller resektion. Hvis deltagerne ikke er kirurgiske kandidater, men har tilgængeligt arkivtumorvæv, vil deltagerne blive tilmeldt den udforskende kohorte.
• Deltagerne kan tidligere have været behandlet med kirurgisk resektion alene, strålebehandling, andre systemiske terapier eller en hvilken som helst kombination heraf.

• Forudgående terapi:

  • Fik deres sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi >= 21 dage før studieregistrering (>=42 dage ved behandling med nitrosourea).
  • Havde deres sidste dosis hæmatopoietisk vækstfaktor >=14 dage (langtidsvirkende vækstfaktor) eller >=7 dage (korttidsvirkende vækstfaktor) før undersøgelsesregistrering, eller ud over det tidsrum, hvor uønskede hændelser (AE'er) er kendt for at forekomme.
  • Havde deres sidste dosis af biologisk (anti-neoplastisk middel) >=7 dage før undersøgelsesregistrering, eller efter det tidsrum, hvor AE'er vides at forekomme.
  • Havde deres sidste dosis monoklonale antistoffer >=21 dage før undersøgelsesregistrering.

Stråling:

• Havde deres sidste fraktion af lokal bestråling til primær tumor ≥12 uger før registrering; efterforskere bliver mindet om at gennemgå potentielt støtteberettigede sager for at undgå forveksling med pseudo-progression.
• Mindst 14 dage efter lokal palliativ stråling (small-port).

Alle deltagere:

• Alder 1 til 39 år.
• Deltagere, der fortsætter på vedligeholdelsesterapi efter standardbehandlingsbiopsi/resektion, skal have målbar sygdom, som defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i to dimensioner (længste diameter, der skal registreres) med en minimumsstørrelse på ikke mindre end det dobbelte af skivetykkelsen. Tidligere bestrålede læsioner anses for ikke-målbare undtagen i tilfælde af dokumenteret progression af læsionen siden afslutningen af ​​strålebehandlingen. Deltagere uden målbar sygdom kan fortsætte i undersøgelsen og vil blive fulgt for undersøgelsens endepunkter, men vil ikke blive inkluderet som en del af måltildelingen.
• Performance Score: Karnofsky >= 50 for deltagere > 16 år og Lansky >= 50 for deltagere <= 16 år. Deltagere, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
• Kortikosteroider: Deltagere, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før registrering. Patientens steroiddosis bør ikke være mere end en steroidækvivalent af dexamethason 0,1 mg/kg/dag (eller maksimalt 4 mg/dag, alt efter hvad der er den laveste dosis) på tidspunktet for indskrivning. Deltagere, der får hormonsubstitution for hypopituitarisme, bør diskuteres med studiestole.

• Organfunktionskrav:

  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

    • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >=1000/mm3.
    • Blodpladetal >= 100.000/mm3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding).

  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance eller radioisotop Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m2 eller et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

    • Alder 1 - 2 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand 0,6, Kvinde 0,6.
    • Alder 2 < 6 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand 0,8, Kvinde 0,8.
    • Alder 6 < 10 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand 1, Kvinde 1.
    • Alder 10 < 13 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand 1,2, Kvinde 1,2.
    • Alder 13 < 16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand 1,5, Kvinde 1,4.
    • Alder >=16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand 1,7, Kvinde 1,4. BEMÆRK: Kreatinin-tærskelværdierne i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR ved brug af børnelængde og staturdata offentliggjort af Center for Disease Controls (CDC).

  • Tilstrækkelig leverfunktion defineret som-

    • Bilirubin (sum af konjugeret + ukonjugeret) <= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder (undtagen hos patienter med dokumenteret Gilbert syndrom).
    • Serum glutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT)((alaninaminotransferase (ALT)) <= 3 x ULN.
    • Serumalbumin >=2 g/dL (20 g/L).
  • Tilstrækkelig neurologisk funktion defineret som deltagere med anfaldsforstyrrelse kan tilmeldes, hvis de er velkontrollerede. Deltagere på ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva kan udelukkes i afventning af interaktion(er) med undersøgelseslægemidlet.
  • Tilstrækkelig pancreasfunktion defineret som serumlipase <= 1,5 x ULN ved baseline.
  • Tilstrækkelig lungefunktion defineret som ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance på grund af pulmonal insufficiens og en pulsoximetri på > 92 %, mens der indåndes rumluft.
• Virkningerne af DAY101 og nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og 6 måneder efter afslutningen af ​​DAY101 og/eller nivolumab administration, alt efter hvad der er senere. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• En juridisk forælder/værge eller patient skal være i stand til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og samtykke, alt efter hvad der er relevant.

Ekskluderingskriterier:

Nyligt diagnosticerede deltagere:

- Deltagerne bør ikke have gennemgået nogen tidligere tumor-rettet behandling.

Tilbagevendende deltagere:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over akutte bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Deltagerne skal være mindst 1 uge siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk eller lille molekylemiddel. For ethvert middel med kendte uønskede hændelser, der kan opstå ud over 1 uge efter administration, skal perioden før indskrivning være længere end det tidspunkt, hvor uønskede hændelser vides at forekomme. Sådanne deltagere bør også diskuteres med studiestole.
• Deltagerne bør ikke tidligere have modtaget nogen RAS-vejstyret behandling kombineret med PD-1-hæmning. Individuel terapi med et af disse individuelle midler vil dog være tilladt. Sådanne emner bør drøftes med studieledere.

Alle deltagere:

• Hurtigt fremadskridende symptomer, der kræver akut kirurgi eller strålebehandling, hvilket ville forhindre central gennemgang og eller udelukke deltagelse med tumorstyret medicinsk behandling alene.
• Ukontrollerede symptomer på neuroendokrin dysfunktion såsom diabetes insipidus, hypothyroidisme, panhypopituitarisme (deltagere kan være på supplerende medicin til hormonel genopfyldning; dog bør de have kontrollerede doser i mindst 2 uger før tilmelding).
• Patienter med en anamnese eller aktuelle tegn på central serøs retinopati (CSR), retinal veneokklusion (RVO) eller oftalmopati til stede ved baseline, som ville blive betragtet som en risikofaktor for CSR eller RVO. Oftalmologiske fund sekundære til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormitet i denne undersøgelses formål.
• Klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sygdom eller historie med myokardieinfarkt eller dyb venetrombose/lungeemboli inden for 6 måneder før registrering, igangværende kardiomyopati eller aktuelt forlænget QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) interval > 440 ms baseret på tredobbelt EKG-gennemsnit.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som DAY101 eller nivolumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Anamnese med lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) syndrom, Stevens Johnsons syndrom (SJS) eller overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller over for ethvert andet hjælpestof til stede i den farmaceutiske form af forsøgslægemidlet produkt.
• Anamnese med pneumonitis inden for de sidste 5 år eller historie med thoraxstråling, inklusive tidligere kraniospinal bestråling (CSI) eller har strålingsfelter, der overlapper lungen.
• Kvalme og opkastning >= Grad 2, malabsorption, der kræver tilskud, eller betydelig tarm- eller maveresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter registrering.
• Deltagere med en kendt lidelse, der påvirker deres immunsystem, såsom HIV eller Hepatitis B eller C, en autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) . Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Bemærk: Deltagere, der i øjeblikket bruger inhalerede, intranasale, okulære, topiske eller andre ikke-orale eller ikke-IV steroider, er ikke nødvendigvis udelukket fra undersøgelsen, men skal diskuteres med studielederen.
• Deltagere med en ≥ grad 2 hypothyroidisme på grund af autoimmunitetshistorie er ikke kvalificerede. (Bemærk: Hypothyroidisme på grund af tidligere bestråling eller thyreoidektomi vil ikke påvirke berettigelsen).
• Deltagere, der tidligere har modtaget solid organ- eller knoglemarvstransplantation, er ikke berettigede.
• Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende.
• Nuværende behandling med en anden stærk cytochrom P4502C8(CYP2C8)-hæmmer eller inducer end dem, der er tilladt i henhold til afsnit 5.6.1. Medicin, der er substrater for CYP2C8, er tilladt, men bør bruges med forsigtighed.
• Deltagere med manglende evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi.