Sikkerhet og effekt av ekspanderte, universelle donorer, naturlige drepeceller for residiverende/ildfast AML (KARMA)
Killer Cells Against Relapsed/Refractory Myeloid Acute Leukemia (KARMA): En klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av ekspanderte, universelle donorer naturlige drepeceller for behandling av unge voksne med residiverende/refraktær akutt myeloide leukemi
Dette er en fase I/II-doseeskaleringsstudie designet for å bestemme sikkerheten og estimere effekten av UD-NK-celler kombinert med FLA-kjemoterapi hos pasienter i alderen 18-24,99 med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi.
HOVEDMÅL:
I. For å bestemme sikkerheten og anbefalt fase II-dose av adoptiv NK-celleterapi ved bruk av UD-NK-celler hos pasienter med residiverende/refraktær AML
SEKUNDÆRE MÅL:
I. Å estimere effekten av UD-NK-celler med FLA-kjemoterapi hos pasienter med residiverende/refraktær AML
UNDERSØKENDE MÅL:
I. For å bestemme immunfenotypen og funksjonen til UD-NK-celler
II. For å karakterisere in vivo utvidelse av UD-NK-celler
III. For å bestemme utholdenheten til UD-NK-celler
Seks doser av universell donor mbIL-21 utvidede NK-celler (UD-NK) gitt tre ganger ukentlig i to uker. Dagene kan variere og NK-celler kan gis fra dag 0 til 21. Pasienter kan få opptil 2 sykluser med fludarabin/cytarabin (FLA) + NK-celler (opptil 12 NK-celleinfusjoner) hvis de ikke oppnår CR etter syklus 1 eller om nødvendig for å bygge bro til transplantasjon.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Behandlingsplanen består av Fludarabin/Cytarabin kjemoterapi etterfulgt av seks doser av universell donor mbIL-21 utvidede NK-celler (UD-NK) gitt tre ganger ukentlig i to uker. Dagene kan variere og NK-celler kan gis fra dag 0 til 21. Pasienter kan få opptil 2 sykluser med fludarabin/cytarabin (FLA) + NK-celler (opptil 12 NK-celleinfusjoner) hvis de ikke oppnår CR etter syklus 1 eller om nødvendig for å bygge bro til transplantasjon.
I denne studien blir den første NK-celleinfusjonen referert til som dag null (D0), behandlingsplanaktiviteter før eller etter D0 er angitt som dag minus (D-) eller dag pluss (D+).
FLA gis som følger: Fludarabin 30 mg/m2/dag (dag -6 til dag -2) og Cytarabin 2000 mg/m2/dag (dager -6 til dag -2)
Seks doser UD-NK-celler vil bli gitt tre ganger i uken i to uker fra dag 0. NK-celleadministrasjonsplanen kan variere og doser kan gis fra dag 0 til 21. Det kreves minimum 2 dager mellom NK-celledoser. Pasienter må oppfylle kvalifikasjonskriterier for NK-celleinfusjon som beskrevet i protokollen.
Pasienter vil være kvalifisert til å motta en ny syklus med kjemoterapi av følgende grunner:
- <CR etter syklus 1
- Ytterligere syklus er nødvendig for å koble pasienten til HSCT
Kriterier for å starte syklus 2:
- ≥28 dager siden den første NK-celle-infusjonen
- ≥2 dager siden siste NK-celle-infusjon i syklus 1
- Benmargsevaluering etter fullført syklus 1
- Det er foreslått, men ikke nødvendig for ANC > 500/uL OG blodplater >50 000/uL før syklus 2 begynner
- Tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må ha forsvunnet til ≤ grad 2
NK-celledosenivåer:
- Dosenivå 1: 1,00x10^7 NK celle/kg (±20%) hver dose i 6 doser per syklus
- Dosenivå 2: 3,00x10^7 NK celle/kg (±20%) hver dose i 6 doser per syklus
- Dosenivå 3: 1,00x10^8 NK celle/kg (±20%) hver dose i 6 doser per syklus
NK-dosen vil bli beregnet basert på faktisk kroppsvekt. Doseeskalering vil fortsette i henhold til studiedesignet skissert i avsnitt 9.1 for å bestemme MTD. Når en pasient er registrert på et dosenivå, vil dosen forbli på det registrerte dosenivået for alle påfølgende NK-celleinfusjoner.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Melinda C Triplet
- Telefonnummer: 6147226039
- E-post: Melinda.Triplet@nationwidechildrens.org
Studiesteder
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Forente stater, 43205
- Rekruttering
- Nationwide Children's Hospital
-
Ta kontakt med:
- Melinda Triplet
- Telefonnummer: 6147226039
- E-post: Melinda.Triplet@nationwidechildrens.org
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Pasienter med residiverende eller primær refraktær AML, inkludert:
- Pasienter med residiverende AML etter allogen stamcelletransplantasjon
- Isolert CNS eller ekstramedullær sykdom
- Primær refraktær AML definert som manglende oppnåelse av fullstendig respons (<5 % BM-blaster) etter 2 sykluser med induksjonskjemoterapi
- Pasientalder 18-24,99 år gammel
Negativ serumtest for å utelukke graviditet innen 2 uker før registrering hos kvinner i fertil alder
- Seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke en form for prevensjon som etterforskeren anser som effektiv og medisinsk akseptabel i 6 måneder etter siste dose med kjemoterapi og/eller NK-celleinfusjon
- Negativ serologi for humant immunsviktvirus (HIV)
- Både menn og kvinner og medlemmer av alle raser og etniske grupper er kvalifisert
Krav til organfunksjon:
- Nyrefunksjon: Kreatinin ≤ 2 mg/dl ELLER kreatininclearance > 60 ml/min/1,73m2.
- Leverfunksjon: Total bilirubin ≤ 2 mg/dl (med mindre Gilberts syndrom), ASAT ≤ 150 og ALT ≤108 (med mindre relatert til leukemipåvirkning)
- Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 40 % eller forkortende fraksjon ≥ 20 %. Kan være kvalifisert etter kardiologisk klarering dersom kvalitativt normal funksjon eller gjentatte tiltak er normale.
- CNS: Pasienter med anfallsforstyrrelse kan være kvalifisert hvis anfallene er godt kontrollert
- Pasienter må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi, stamcelletransplantasjon eller strålebehandling før de går inn i denne studien
- Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må ha forsvunnet til ≤ grad 2 før påmelding
- Alle pasienter og/eller deres juridiske foresatte må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
Ekskluderingskriterier:
AML-rettede terapier i de 2 ukene før behandlingsstart på denne protokollen (unntatt hydroksyurea)
- Merk: Det kreves ingen ventetid for pasienter som har fått intratekalt cytarabin, metotreksat og/eller hydrokortison
Pasienter på immunsuppressiv terapi
- Pasienter må være fri for all systemisk immunsuppressiv behandling i minst 2 uker før innmelding uten tegn på tilbakevendende GVHD
- Pasienter med en historie med donorlymfocyttinfusjon i løpet av de siste 30 dagene er ikke kvalifisert for denne studien
- Allogen SCT < 3 måneder før studieregistrering
- Eventuelle komorbiditeter som etter utrederens mening vil utelukke mottak av studieterapi
- Ytelsesstatus: Karnofsky eller Lansky Performance Scale (PS) < 50
Ukontrollert infeksjon, definert som en infeksjon som ikke har forsvunnet spontant eller som ikke viser tegn på signifikant oppløsning etter oppstart av passende behandling
- Asymptomatisk viremi som CMV, HPV, BK-virus, HCV osv. anses IKKE som et eksklusjonskriterium
- Ukontrollerte arytmier eller ukontrollert symptomatisk hjertesykdom
- Historie med autoimmun sykdom
- Aktiv GVHD ved påmelding
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling
Fludarabin 30 mg/m2/dag (dag -6 til dag -2) og Cytarabin 2000 mg/m2/dag (dager -6 til dag -2) Seks doser av universelle donor IL-21 utvidede NK-celler (UD-NK) gitt tre ganger ukentlig i to uker med start på dag 0. Dagene kan variere og NK-celler kan gis fra dag 0 til 21. Pasienter kan få opptil 2 sykluser med fludarabin/cytarabin (FLA) + NK-celler (opptil 12 NK-celleinfusjoner) hvis de ikke oppnår CR etter syklus 1 eller om nødvendig for å bygge bro til transplantasjon. |
Seks doser UD-NK-celler vil bli gitt tre ganger ukentlig i to uker i opptil 2 behandlingssykluser
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser
Tidsramme: Inntil 56 dager etter første NK-celleinfusjon
|
Inntil 56 dager etter første NK-celleinfusjon
|
|
Rate av dosebegrensende toksisiteter
Tidsramme: Inntil 56 dager etter første NK-celleinfusjon
|
Inntil 56 dager etter første NK-celleinfusjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Minimal Residual Disease (MRD) negativ responsrate ved flowcytometri
Tidsramme: På slutten av syklus 1 og syklus 2 (hver syklus er 28 dager)
|
På slutten av syklus 1 og syklus 2 (hver syklus er 28 dager)
|
|
CR rate etter første syklus
Tidsramme: På slutten av syklus 1 (hver syklus er 28 dager)
|
På slutten av syklus 1 (hver syklus er 28 dager)
|
|
Tilbakefallsfri overlevelse og total overlevelse
Tidsramme: 1 år
|
1 år
|
|
Median tid til gjenoppretting av nøytrofile og blodplater
Tidsramme: 1 år
|
1 år
|
|
Median varighet av remisjon for pasienter som ikke går på transplantasjon
Tidsramme: 1 år
|
1 år
|
|
Forekomst av smittsomme komplikasjoner
Tidsramme: 1 år
|
1 år
|
|
Prosentandel av pasienter som får dette regimet som er transplantert-kvalifisert
Tidsramme: 1 år
|
1 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Immunfenotype av UD-NK-celler
Tidsramme: Ukentlige prøver fra dag 0 til dag +28 etter første NK-celleinfusjon for hver syklus (hver syklus er 28 dager)
|
Immunfenotyping ved flowcytometri og CyTOF.
|
Ukentlige prøver fra dag 0 til dag +28 etter første NK-celleinfusjon for hver syklus (hver syklus er 28 dager)
|
|
Funksjon av UD-NK-celler
Tidsramme: Dag 0 i første syklus
|
Cytokinsekresjon og cytotoksisitet av UD-NK-celler dyrket med pasientleukemiprøver
|
Dag 0 i første syklus
|
|
Utvidelse/persistens av UD-NK-celler etter infusjon
Tidsramme: Ukentlige prøver fra dag 0 til dag +28 etter første NK-celleinfusjon for hver syklus (hver syklus er 28 dager)
|
Perifert blod vil bli tatt før terapi, under NK-cellebehandlingsperioden og etter NK-cellebehandling for å evaluere for UD-NK-celleutvidelse og persistens.
UD-NK-celler vil bli identifisert ved kimerismeanalyse.
Chimerisme kan bestemmes ved flowcytometri ved bruk av haplotypespesifikke antistoffer, korte tandem-repetisjonspolymorfismer, eller når det er en kjønnsmismatch mellom giveren og mottakeren, kan analyser basert på bestemmelse av frekvensen av kjønnskromosomer brukes.
|
Ukentlige prøver fra dag 0 til dag +28 etter første NK-celleinfusjon for hver syklus (hver syklus er 28 dager)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Margaret Lamb, MD, Nationwide Children's Hospital
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- KARMA
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .