Veiligheid en werkzaamheid van uitgebreide, universele natuurlijke killercellen van donoren voor recidiverende/refractaire AML (KARMA)
Killer Cells tegen recidiverende/refractaire myeloïde acute leukemie (KARMA): een klinisch onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van uitgebreide, universele donor natuurlijke killercellen voor de behandeling van jonge volwassenen met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie
Dit is een fase I/II-dosisescalatiestudie die is opgezet om de veiligheid te bepalen en de werkzaamheid te schatten van UD-NK-cellen in combinatie met FLA-chemotherapie bij patiënten van 18-24,99 jaar met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie.
HOOFDDOEL:
I. Om de veiligheid en de aanbevolen fase II-dosis van adoptieve NK-celtherapie met UD-NK-cellen te bepalen bij patiënten met recidiverende/refractaire AML
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Om de werkzaamheid van UD-NK-cellen met FLA-chemotherapie te schatten bij patiënten met recidiverende/refractaire AML
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:
I. Om het immunofenotype en de functie van UD-NK-cellen te bepalen
II. In vivo expansie van UD-NK-cellen karakteriseren
III. Om de persistentie van UD-NK-cellen te bepalen
Zes doses universele donor mbIL-21 geëxpandeerde NK-cellen (UD-NK) driemaal per week gegeven gedurende twee weken. Dagen kunnen variëren en NK-cellen kunnen worden gegeven van dag 0 tot 21. Patiënten kunnen maximaal 2 cycli fludarabine/cytarabine (FLA) + NK-cellen (maximaal 12 NK-celinfusies) krijgen als ze geen CR bereiken na cyclus 1 of indien nodig om te overbruggen tot transplantatie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het behandelplan bestaat uit Fludarabine/Cytarabine-chemotherapie gevolgd door zes doses universele donor mbIL-21 geëxpandeerde NK-cellen (UD-NK) driemaal per week gedurende twee weken. Dagen kunnen variëren en NK-cellen kunnen worden gegeven van dag 0 tot 21. Patiënten kunnen maximaal 2 cycli fludarabine/cytarabine (FLA) + NK-cellen (maximaal 12 NK-celinfusies) krijgen als ze geen CR bereiken na cyclus 1 of indien nodig om te overbruggen tot transplantatie.
In deze studie wordt naar de eerste NK-celinfusie verwezen als dag nul (D0), behandelplanactiviteiten voorafgaand aan of na D0 worden aangeduid als dag minus (D-) of dag plus (D+).
FLA wordt als volgt gegeven: Fludarabine 30 mg/m2/dag (dag -6 tot dag -2) en Cytarabine 2000 mg/m2/dag (dag -6 tot dag -2)
Zes doses UD-NK-cellen zullen driemaal per week worden gegeven gedurende twee weken vanaf dag 0. Het toedieningsschema voor NK-cellen kan variëren en doses kunnen worden gegeven van dag 0 tot 21. Een minimum van 2 dagen tussen NK-celdoses is vereist. Patiënten moeten voldoen aan de geschiktheidscriteria voor NK-celinfusie zoals beschreven in het protocol.
Patiënten komen om de volgende redenen in aanmerking voor een tweede chemokuur:
- <CR na cyclus 1
- Er is een extra cyclus nodig om de patiënt naar HSCT te overbruggen
Criteria om cyclus 2 te starten:
- ≥28 dagen sinds de eerste NK-celinfusie
- ≥2 dagen sinds de laatste NK-celinfusie in cyclus 1
- Beenmergevaluatie na voltooide cyclus 1
- Het wordt aanbevolen maar is niet vereist voor ANC > 500/uL EN bloedplaatjes > 50.000/uL voorafgaand aan het begin van cyclus 2
- Eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten zijn verminderd tot ≤ Graad 2
NK-celdosisniveaus:
- Dosisniveau 1: 1.00x10^7 NK-cel/kg (±20%) elke dosis gedurende 6 doses per cyclus
- Dosisniveau 2: 3.00x10^7 NK-cel/kg (±20%) elke dosis gedurende 6 doses per cyclus
- Dosisniveau 3: 1.00x10^8 NK-cel/kg (±20%) elke dosis gedurende 6 doses per cyclus
De NK-dosis wordt berekend op basis van het werkelijke lichaamsgewicht. Om de MTD te bepalen, zal de dosisescalatie verlopen volgens de onderzoeksopzet zoals uiteengezet in paragraaf 9.1. Zodra een patiënt op een dosisniveau is geregistreerd, blijft de dosis op het geregistreerde dosisniveau voor alle volgende NK-celinfusies.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Melinda C Triplet
- Telefoonnummer: 6147226039
- E-mail: Melinda.Triplet@nationwidechildrens.org
Studie Locaties
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43205
- Werving
- Nationwide Children's Hospital
-
Contact:
- Melinda Triplet
- Telefoonnummer: 6147226039
- E-mail: Melinda.Triplet@nationwidechildrens.org
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Patiënten met recidiverende of primaire refractaire AML, waaronder:
- Patiënten met recidiverende AML na allogene stamceltransplantatie
- Geïsoleerde CZS of extramedullaire ziekte
- Primaire refractaire AML gedefinieerd als het niet bereiken van een volledige respons (<5% BM blasten) na 2 cycli van inductiechemotherapie
- Patiënt leeftijd 18-24,99 jaar oud
Negatieve serumtest om zwangerschap uit te sluiten binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving bij vrouwen die zwanger kunnen worden
- Seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een vorm van anticonceptie te gebruiken die door de onderzoeker als effectief en medisch aanvaardbaar wordt beschouwd gedurende 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie en/of NK-celinfusie
- Negatieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
- Zowel mannen als vrouwen en leden van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking
Vereisten voor orgaanfuncties:
- Nierfunctie: creatinine ≤ 2 mg/dl OF creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2.
- Leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl (tenzij het syndroom van Gilbert), ASAT ≤ 150 en ALAT ≤108 (tenzij gerelateerd aan leukemische betrokkenheid)
- Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie ≥ 40% of verkortingsfractie ≥20%. Komt mogelijk in aanmerking na vrijgave van cardiologie als kwalitatief normaal functioneren of herhaalde metingen normaal zijn.
- CZS: Patiënten met epilepsie kunnen in aanmerking komen als de aanvallen goed onder controle zijn
- Patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie, stamceltransplantatie of radiotherapie voordat ze aan deze studie beginnen
- Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten zijn verminderd tot ≤ Graad 2 voorafgaand aan inschrijving
- Alle patiënten en/of hun wettelijke voogden moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen
Uitsluitingscriteria:
AML-gerichte therapieën in de 2 weken voorafgaand aan het begin van de behandeling volgens dit protocol (behalve voor hydroxyurea)
- Opmerking: er is geen wachttijd vereist voor patiënten die intrathecaal cytarabine, methotrexaat en/of hydrocortison hebben gekregen
Patiënten op immunosuppressieve therapie
- Patiënten moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving geen systemische immunosuppressieve therapie ondergaan zonder bewijs van recidiverende GVHD
- Patiënten met een voorgeschiedenis van infusie van donorlymfocyten in de afgelopen 30 dagen komen niet in aanmerking voor dit onderzoek
- Allogene SCT < 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
- Alle comorbiditeiten die naar de mening van de onderzoeker het ontvangen van studietherapie in de weg staan
- Prestatiestatus: Karnofsky of Lansky Performance Scale (PS) < 50
Ongecontroleerde infectie, gedefinieerd als een infectie die niet spontaan is verdwenen of geen tekenen van significante verbetering vertoont na het starten van de juiste therapie
- Asymptomatische viremie zoals CMV, HPV, BK-virus, HCV, etc. wordt NIET beschouwd als een uitsluitingscriterium
- Ongecontroleerde aritmieën of ongecontroleerde symptomatische hartziekte
- Geschiedenis van auto-immuunziekte
- Actieve GVHD op het moment van inschrijving
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandeling
Fludarabine 30 mg/m2/dag (dag -6 tot dag -2) en Cytarabine 2000 mg/m2/dag (dag -6 tot dag -2) Zes doses universele donor IL-21 geëxpandeerde NK-cellen (UD-NK), driemaal per week gegeven gedurende twee weken, beginnend op dag 0. Dagen kunnen variëren en NK-cellen kunnen worden gegeven van dag 0 tot en met 21. Patiënten kunnen maximaal 2 cycli van fludarabine/cytarabine (FLA) + NK-cellen (tot 12 infusies van NK-cellen) als ze na cyclus 1 geen CR bereiken of indien nodig een brug naar transplantatie maken. |
Zes doses UD-NK-cellen zullen driemaal per week worden gegeven gedurende twee weken gedurende maximaal 2 behandelingscycli
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Incidentie en ernst van bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 56 dagen na de eerste NK-celinfusie
|
Tot 56 dagen na de eerste NK-celinfusie
|
|
Snelheid van dosisbeperkende toxiciteiten
Tijdsspanne: Tot 56 dagen na de eerste NK-celinfusie
|
Tot 56 dagen na de eerste NK-celinfusie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Minimale residuele ziekte (MRD) negatief responspercentage door flowcytometrie
Tijdsspanne: Aan het einde van cyclus 1 en cyclus 2 (elke cyclus duurt 28 dagen)
|
Aan het einde van cyclus 1 en cyclus 2 (elke cyclus duurt 28 dagen)
|
|
CR-percentage na eerste cyclus
Tijdsspanne: Aan het einde van cyclus 1 (elke cyclus duurt 28 dagen)
|
Aan het einde van cyclus 1 (elke cyclus duurt 28 dagen)
|
|
Terugvalvrije overleving en algehele overleving
Tijdsspanne: 1 jaar
|
1 jaar
|
|
Mediane tijd tot herstel van neutrofielen en aantal bloedplaatjes
Tijdsspanne: 1 jaar
|
1 jaar
|
|
Mediane duur van remissie voor patiënten die geen transplantatie ondergaan
Tijdsspanne: 1 jaar
|
1 jaar
|
|
Incidentie van infectieuze complicaties
Tijdsspanne: 1 jaar
|
1 jaar
|
|
Percentage patiënten dat dit regime krijgt en in aanmerking komt voor transplantatie
Tijdsspanne: 1 jaar
|
1 jaar
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Immunofenotype van UD-NK-cellen
Tijdsspanne: Wekelijkse monsters van dag 0 tot dag +28 na de eerste NK-celinfusie voor elke cyclus (elke cyclus duurt 28 dagen)
|
Immunofenotypering door flowcytometrie en CyTOF.
|
Wekelijkse monsters van dag 0 tot dag +28 na de eerste NK-celinfusie voor elke cyclus (elke cyclus duurt 28 dagen)
|
|
Functie van UD-NK-cellen
Tijdsspanne: Dag 0 van de eerste cyclus
|
Cytokinesecretie en cytotoxiciteit van UD-NK-cellen gekweekt met leukemiemonsters van patiënten
|
Dag 0 van de eerste cyclus
|
|
Uitbreiding/persistentie van UD-NK-cellen na infusie
Tijdsspanne: Wekelijkse monsters van dag 0 tot dag +28 na de eerste NK-celinfusie voor elke cyclus (elke cyclus duurt 28 dagen)
|
Voorafgaand aan de therapie, tijdens de NK-celbehandelingsperiode en na de NK-celbehandeling zal perifeer bloed worden afgenomen om de UD-NK-celuitbreiding en -persistentie te evalueren.
UD-NK-cellen zullen worden geïdentificeerd met een chimerisme-assay.
Chimerisme kan worden bepaald door middel van flowcytometrie met behulp van haplotype-specifieke antilichamen, polymorfismen met een korte tandemherhaling, of wanneer er een geslachtsverschil is tussen de donor en de ontvanger, kunnen assays worden gebruikt die zijn gebaseerd op het bepalen van de frequentie van geslachtschromosomen.
|
Wekelijkse monsters van dag 0 tot dag +28 na de eerste NK-celinfusie voor elke cyclus (elke cyclus duurt 28 dagen)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Margaret Lamb, MD, Nationwide Children's Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- KARMA
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .