Безопасность и эффективность размноженных универсальных донорских естественных клеток-киллеров при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ (KARMA)
Клетки-киллеры против рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза (KARMA): клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности расширенных универсальных донорских натуральных клеток-киллеров для лечения молодых взрослых с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом
Это исследование фазы I/II с повышением дозы, предназначенное для определения безопасности и оценки эффективности UD-NK-клеток в сочетании с химиотерапией FLA у пациентов в возрасте 18–24,99 лет с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом.
ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:
I. Определить безопасность и рекомендуемую дозу фазы II адоптивной терапии NK-клетками с использованием UD-NK-клеток у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ.
ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Оценить эффективность UD-NK-клеток при химиотерапии FLA у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ.
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:
I. Определить иммунофенотип и функцию UD-NK-клеток.
II. Чтобы охарактеризовать размножение клеток UD-NK in vivo
III. Для определения персистенции клеток UD-NK
Шесть доз универсального донорского mbIL-21, размноженных NK-клеток (UD-NK), вводили три раза в неделю в течение двух недель. Дни могут варьироваться, и NK-клетки можно вводить с 0 по 21 день. Пациенты могут получить до 2 циклов флударабина/цитарабина (FLA) + NK-клетки (до 12 инфузий NK-клеток), если они не достигают полного ответа после цикла 1 или при необходимости моста к пересадке.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
План лечения состоит из химиотерапии флударабином/цитарабином с последующим введением шести доз универсальных донорских mbIL-21 размноженных NK-клеток (UD-NK) трижды в неделю в течение двух недель. Дни могут варьироваться, и NK-клетки можно вводить с 0 по 21 день. Пациенты могут получить до 2 циклов флударабина/цитарабина (FLA) + NK-клетки (до 12 инфузий NK-клеток), если они не достигают полного ответа после цикла 1 или при необходимости моста к пересадке.
В этом исследовании первая инфузия NK-клеток обозначается как нулевой день (D0), действия плана лечения до или после D0 обозначаются как день минус (D-) или день плюс (D+).
FLA будет вводиться следующим образом: флударабин 30 мг/м2/день (день-6 до дня-2) и цитарабин 2000 мг/м2/день (день-6 до дня-2)
Шесть доз UD-NK-клеток будут вводиться три раза в неделю в течение двух недель, начиная с 0-го дня. График введения NK-клеток может варьироваться, и дозы можно вводить с 0-го по 21-й день. Между дозами NK-клеток требуется минимум 2 дня. Пациенты должны соответствовать критериям приемлемости для инфузии NK-клеток, как описано в протоколе.
Пациенты будут иметь право на получение второго цикла химиотерапии по следующим причинам:
- <CR после цикла 1
- Необходим дополнительный цикл для перехода пациента к ТГСК.
Критерии для начала Цикла 2:
- ≥28 дней с момента первой инфузии NK-клеток
- ≥2 дней с момента последней инфузии NK-клеток в цикле 1
- Оценка костного мозга после завершения 1 цикла
- Рекомендуется, но не требуется для АЧН > 500/мкл И тромбоцитов >50 000/мкл перед началом цикла 2.
- Токсичность, связанная с предшествующим лечением, должна снизиться до ≤ степени 2.
Уровни дозы NK-клеток:
- Уровень дозы 1: 1,00x10^7 NK-клеток/кг (±20%) каждой дозы, 6 доз за цикл.
- Уровень дозы 2: 3,00x10^7 NK-клеток/кг (±20%) каждой дозы в течение 6 доз за цикл.
- Уровень дозы 3: 1,00x10^8 NK-клеток/кг (±20%) каждой дозы в течение 6 доз за цикл.
Доза NK будет рассчитываться на основе фактической массы тела. Увеличение дозы будет осуществляться в соответствии с планом исследования, изложенным в Разделе 9.1, для определения MTD. Как только пациент зарегистрирован на уровне дозы, доза останется на уровне зарегистрированной дозы для всех последующих инфузий NK-клеток.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Melinda C Triplet
- Номер телефона: 6147226039
- Электронная почта: Melinda.Triplet@nationwidechildrens.org
Места учебы
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43205
- Рекрутинг
- Nationwide Children's Hospital
-
Контакт:
- Melinda Triplet
- Номер телефона: 6147226039
- Электронная почта: Melinda.Triplet@nationwidechildrens.org
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Пациенты с рецидивирующим или первично-резистентным ОМЛ, в том числе:
- Пациенты с рецидивом ОМЛ после аллогенной трансплантации стволовых клеток
- Изолированное поражение ЦНС или экстрамедуллярное заболевание
- Первичный рефрактерный ОМЛ определяется как неспособность достичь полного ответа (<5% бластов костного мозга) после 2 циклов индукционной химиотерапии.
- Возраст пациента 18-24,99 лет
Отрицательный тест сыворотки для исключения беременности в течение 2 недель до включения в исследование у женщин детородного возраста
- Сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование формы контрацепции, которую исследователь считает эффективной и приемлемой с медицинской точки зрения, в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии и/или инфузии NK-клеток.
- Отрицательная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
- Право на участие имеют как мужчины, так и женщины, а также представители всех рас и этнических групп.
Функциональные требования органов:
- Функция почек: креатинин ≤ 2 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 м2.
- Функция печени: общий билирубин ≤ 2 мг/дл (за исключением синдрома Жильбера), АСТ ≤ 150 и АЛТ ≤ 108 (если не связано с лейкемией)
- Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка ≥ 40% или фракция укорочения ≥ 20%. Может быть разрешено после кардиологического разрешения, если качественно нормальная функция или повторные измерения в норме.
- ЦНС: пациенты с судорожными расстройствами могут иметь право на участие, если судороги хорошо контролируются.
- Пациенты должны оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, трансплантации стволовых клеток или лучевой терапии до включения в это исследование.
- Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны быть разрешены до степени ≤ 2 до включения в исследование.
- Все пациенты и/или их законные опекуны должны понимать и желать подписать письменный документ об информированном согласии.
Критерий исключения:
Терапия, направленная на ОМЛ, за 2 недели до начала лечения по этому протоколу (за исключением гидроксимочевины)
- Примечание. Для пациентов, получивших интратекально цитарабин, метотрексат и/или гидрокортизон, период ожидания не требуется.
Пациенты на иммуносупрессивной терапии
- Пациенты должны быть исключены из системной иммуносупрессивной терапии как минимум за 2 недели до включения в исследование без признаков рецидивирующей РТПХ.
- Пациенты с инфузией донорских лимфоцитов в анамнезе в течение последних 30 дней не имеют права на участие в этом исследовании.
- Аллогенная ТСК < 3 месяцев до включения в исследование
- Любые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, исключают получение исследуемой терапии.
- Статус производительности: шкала производительности Карновского или Лански (PS) < 50
Неконтролируемая инфекция, определяемая как инфекция, которая не разрешилась спонтанно или не имеет признаков значительного разрешения после начала соответствующей терапии.
- Бессимптомная виремия, такая как ЦМВ, ВПЧ, ВК-вирус, ВГС и т. д., НЕ считается критерием исключения.
- Неконтролируемые аритмии или неконтролируемое симптоматическое заболевание сердца
- История аутоиммунного заболевания
- Активная РТПХ на момент зачисления
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Уход
Флударабин 30 мг/м2/день (с дня от -6 до дня -2) и цитарабин 2000 мг/м2/день (с дня от -6 до дня -2) Шесть доз универсального донорского IL-21, размножающего NK-клетки (UD-NK), вводятся трижды в неделю в течение двух недель, начиная с 0-го дня. Дни могут варьироваться, и NK-клетки можно вводить с 0-го по 21-й день. Пациенты могут получать до 2 циклов флударабин/цитарабин (FLA) + NK-клетки (до 12 инфузий NK-клеток), если они не достигают полного восстановления после 1-го цикла или если необходимо перейти к трансплантации. |
Шесть доз клеток UD-NK будут вводиться три раза в неделю в течение двух недель до 2 циклов лечения.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Частота и тяжесть нежелательных явлений
Временное ограничение: До 56 дней после первой инфузии NK-клеток
|
До 56 дней после первой инфузии NK-клеток
|
|
Уровень дозолимитирующей токсичности
Временное ограничение: До 56 дней после первой инфузии NK-клеток
|
До 56 дней после первой инфузии NK-клеток
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Частота отрицательных ответов при минимальной остаточной болезни (MRD) по данным проточной цитометрии
Временное ограничение: В конце цикла 1 и цикла 2 (каждый цикл составляет 28 дней)
|
В конце цикла 1 и цикла 2 (каждый цикл составляет 28 дней)
|
|
Частота ПО после первого цикла
Временное ограничение: В конце цикла 1 (каждый цикл составляет 28 дней)
|
В конце цикла 1 (каждый цикл составляет 28 дней)
|
|
Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость
Временное ограничение: 1 год
|
1 год
|
|
Среднее время до восстановления числа нейтрофилов и тромбоцитов
Временное ограничение: 1 год
|
1 год
|
|
Средняя продолжительность ремиссии у пациентов, не перенесших трансплантацию
Временное ограничение: 1 год
|
1 год
|
|
Частота инфекционных осложнений
Временное ограничение: 1 год
|
1 год
|
|
Процент пациентов, получающих этот режим, которым показана трансплантация
Временное ограничение: 1 год
|
1 год
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Иммунофенотип клеток UD-NK
Временное ограничение: Еженедельные пробы с 0 по +28 день после первой инфузии NK-клеток для каждого цикла (каждый цикл составляет 28 дней)
|
Иммунофенотипирование методами проточной цитометрии и CyTOF.
|
Еженедельные пробы с 0 по +28 день после первой инфузии NK-клеток для каждого цикла (каждый цикл составляет 28 дней)
|
|
Функция клеток UD-NK
Временное ограничение: День 0 первого цикла
|
Секреция цитокинов и цитотоксичность клеток UD-NK, культивируемых с образцами больных лейкемией
|
День 0 первого цикла
|
|
Экспансия/персистенция клеток UD-NK после инфузии
Временное ограничение: Еженедельные пробы с 0 по +28 день после первой инфузии NK-клеток для каждого цикла (каждый цикл составляет 28 дней)
|
Периферическая кровь будет получена до терапии, в период лечения NK-клетками и после лечения NK-клетками для оценки размножения и персистенции UD-NK-клеток.
Клетки UD-NK будут идентифицированы с помощью анализа химеризма.
Химеризм можно определить с помощью проточной цитометрии с использованием гаплотип-специфических антител, полиморфизмов коротких тандемных повторов или при несовпадении пола между донором и реципиентом можно использовать анализы, основанные на определении частоты половых хромосом.
|
Еженедельные пробы с 0 по +28 день после первой инфузии NK-клеток для каждого цикла (каждый цикл составляет 28 дней)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Margaret Lamb, MD, Nationwide Children's Hospital
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- KARMA
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .