Zandelisib + Tazemetostat ved R/R follikulært lymfom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha biopsibevist residiverende eller refraktær FL grad 1-2 eller 3A etter WHOs kriterier.
• Deltakerne må kreve behandling basert på: symptomatisk sykdom, truet endeorgandysfunksjon, kompresjonssykdom, cytopenier sekundært til lymfom, voluminøs sykdom (definert som ethvert sted på 7 cm eller større, eller 3 eller flere steder på 3 cm eller mer) , eller progresjon.
• Deltakerne må ha mottatt minst to tidligere systemiske behandlinger for FL, eller ha residiverende eller refraktær FL som ikke har tilfredsstillende alternative behandlingsalternativer.
• Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av zandelisib i kombinasjon med tazemetostat hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %).

• Deltakerne må ha tilstrekkelig margfunksjon som definert nedenfor (med mindre abnormiteter anses relatert til marg- og/eller miltpåvirkning av lymfom):

  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
  • blodplater ≥75 000/mcL

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor (med mindre abnormiteter anses relatert til målorganinvolvering eller kompresjon av lymfom):

  • total bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (Isolert bilirubin ≤3,0x ULN er akseptabelt hvis det anses som sekundært til Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × institusjonell ULN Kreatininclearance ≥50 mL/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.

• Effekten av zandelisib og tazemetostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer. Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen, og i minst 4 måneder etter siste dose av studieintervensjon. Kvinner må også samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) for reproduksjonsformål i denne perioden. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

  • ≥45 år og har ikke hatt mens på >1 år
  • Pasienter som har vært amenoréiske i <1 år uten tidligere hysterektomi og ooforektomi, må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ høysensitiv serumgraviditetstest, og godta å gjenta den høysensitive serumgraviditetstesten innen 72 timer før den første dosen av studieintervensjon (hvis screening av graviditetstesten ikke var innen 72 timer etter dosering).
• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering. Menn må også samtykke i å ikke donere sæd i denne perioden. Menn kan godta å forbli avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig eller vedvarende basis) ELLER godta å bruke et mannlig kondom, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi og kvinnelig partner for å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på <1 % per år ved samleie med en WOCBP (inkludert gravide kvinner).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia. Etter vurdering av den generelle PI, kan deltakere med gjenværende toksisitet > Grad 1 anses som kvalifiserte hvis den gjenværende toksisiteten etter den generelle PI ikke er sannsynlig å forstyrre sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakerne må ikke ha kjent sentralnervesystempåvirkning av lymfom.
• Deltakeren må ikke ha brukt et forsøkslegemiddel eller godkjent systemisk lymfombehandling med 14 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av studiemedikamentet. Steroider er tillatt.
• Deltaker må ikke ha mottatt en PI3K-hemmer eller EZH2-hemmer.
• Deltakerne må ikke ha kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkratiske reaksjoner på zandelisib, tazemetostat eller legemidler som er kjemisk relatert til zandelisib eller tazemetostat, eller noen av komponentene i studiebehandlingen.
• Deltakere må ikke ha en ukontrollert sammenfallende sykdom.
• Deltakere må ikke ha en ukontrollert aktiv infeksjon.
• Deltakere må ikke ha inflammatorisk tarmsykdom.
• Deltakere må ikke ha aktiv ukontrollert autoimmun sykdom.
• Deltakerne må ikke ha psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Deltakere må ikke ha noen alvorlig og/eller eksisterende medisinsk eller annen tilstand (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre deltakerens sikkerhet etter etterforskerens oppfatning.
• Kvinner som er gravide er ekskludert fra denne studien fordi det er ukjent om tazemetostat eller zandelisib kan forårsake embryo-føtale skader når de administreres til en gravid kvinne. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med zandelisib og tazemetostat, bør amming avbrytes hvis moren behandles med zandelisib og tazemetostat.
• Deltakerne må ikke ha en aktiv malignitet eller systemisk terapi for en annen malignitet innen 3 år; lokal/regional terapi med kurativ hensikt som kirurgisk reseksjon eller lokal stråling innen 3 år etter behandling er tillatt; aktiv prostatakreft som anses som lavrisiko og egnet for fortsatt aktiv overvåkingsstrategi er tillatt. I tillegg er tilstrekkelig behandlet basal-, plateepitel- eller ikke-melanomatøs hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller overfladisk blærekreft som ikke er behandlet med intravesikal kjemoterapi eller BCG innen 6 måneder, tillatt.
• Deltaker må kunne svelge piller.
• Deltaker må ikke ha aktiv ukontrollert HIV-infeksjon. Deltakere med HIV er kvalifisert hvis sykdommen er tilstrekkelig kontrollert, definert ved tilstedeværelse av både en uoppdagelig viral belastning og et CD4-tall >200.
• Deltaker må ikke ha aktiv hepatitt B-infeksjon. Deltakere med positivt HBV-kjerneantistoff eller HBV-overflateantigen ved screening er kvalifisert hvis HBV-viral belastning er negativ ved PCR og på passende antiviral terapi. Deltaker må ikke ha aktiv hepatitt C-infeksjon. Merk: Deltakere med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende negativ hepatitt C RNA-test oppnås. Merk: Hepatitt RNA-testing er valgfritt, og deltakere med negativ hepatitt C-antistofftest er ikke pålagt å også gjennomgå hepatitt C RNA-testing.
• Samtidig administrering av sterke eller moderate CYP3A-hemmere eller induktorer er ikke tillatt. Hvis en pasient tar en sterk eller moderat CYP3A-hemmer eller induktor før behandlingsstart, må denne medisinen stoppes i 1 uke før oppstart av protokollbehandling for å tillate en utvaskingsperiode.