Занделисиб + Таземетостат при R/R фолликулярной лимфоме

Критерии включения:

• Участники должны иметь подтвержденный биопсией рецидив или рефрактерную ФЛ 1-2 или 3А степени по критериям ВОЗ.
• Участникам требуется терапия на основании: симптоматического заболевания, угрозы дисфункции органов-мишеней, компрессионного заболевания, цитопении, вторичной по отношению к лимфоме, массивного заболевания (определяемого как любой участок размером 7 см или более, или 3 или более очагов размером 3 см или более) , или прогрессия.
• Участники должны пройти как минимум два предшествующих системных лечения ФЛ или иметь рецидивирующую или рефрактерную ФЛ, у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении занделисиба в комбинации с таземетостатом у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Функциональный статус по ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%).

• Участники должны иметь адекватную функцию костного мозга, как определено ниже (за исключением случаев, когда аномалии считаются связанными с поражением костного мозга и/или селезенки лимфомой):

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • тромбоциты ≥75 000/мкл

• Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже (если только аномалии не считаются связанными с поражением органов-мишеней или компрессией лимфомой):

  • общий билирубин ≤ 1,5x установленной верхней границы нормы (ULN) (изолированный билирубин ≤3,0x ULN является приемлемым, если считается вторичным по отношению к синдрому Жильбера)
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤2,0 × ВГН учреждения Клиренс креатинина ≥50 мл/мин рСКФ (Cockcroft-Gault)
• Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.

• Влияние занделисиба и таземетостата на развивающийся плод человека неизвестно. Женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем, а также в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства. Женщины также должны согласиться не сдавать в этот период яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью репродукции. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

  • Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
  • Пациенты с аменореей в течение <1 года без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
  • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный высокочувствительный сывороточный тест на беременность и согласиться на повторный высокочувствительный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемого вмешательства (если скрининговый тест на беременность не был проведен в течение 72 часов после введения дозы).
• Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема. Мужчины также должны согласиться не сдавать сперму в этот период. Мужчины могут согласиться воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться в течение длительного времени или на постоянной основе) ИЛИ согласиться использовать мужской презерватив, даже если они прошли успешную вазэктомию, а партнерша-женщина использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач <1% в год при половом акте с WOCBP (включая беременных женщин).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции. По усмотрению общего ИП участники с остаточной токсичностью >1 степени могут считаться подходящими, если, по мнению общего ИП, остаточная токсичность не может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• У участников не должно быть известных поражений центральной нервной системы лимфомой.
• Участник не должен был использовать исследуемый препарат или утвержденную системную терапию лимфомы с 14-дневным или пятью периодами полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата. Стероиды разрешены.
• Участник не должен получать ингибитор PI3K или ингибитор EZH2.
• У участников не должно быть известных реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа или идиосинкразических реакций на занделисиб, таземетостат или препараты, химически родственные занделисибу или таземетостату, или на любой из компонентов исследуемого лечения.
• У участников не должно быть неконтролируемых интеркуррентных заболеваний.
• У участников не должно быть неконтролируемой активной инфекции.
• У участников не должно быть воспалительных заболеваний кишечника.
• У участников не должно быть активного неконтролируемого аутоиммунного заболевания.
• У участников не должно быть психических заболеваний/социальных ситуаций, которые ограничивают соблюдение требований исследования. У участников не должно быть серьезных и/или ранее существовавших заболеваний или других заболеваний (включая отклонения в лабораторных показателях), которые, по мнению исследователя, могут помешать безопасности участников.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку неизвестно, могут ли таземетостат или занделисиб нанести вред эмбриону и плоду при введении беременной женщине. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери занделисибом и таземетостатом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение занделисибом и таземетостатом.
• У участников не должно быть активного злокачественного новообразования или системной терапии другого злокачественного новообразования в течение 3 лет; местная/регионарная терапия с лечебной целью, такая как хирургическая резекция или локальное облучение, разрешена в течение 3 лет после лечения; активный рак предстательной железы, который считается низким риском и подходит для продолжения стратегии активного наблюдения, разрешен. Кроме того, разрешен адекватно пролеченный базальный, плоскоклеточный или немеланоматозный рак кожи, рак in situ шейки матки или поверхностный рак мочевого пузыря, не пролеченные внутрипузырной химиотерапией или БЦЖ в течение 6 месяцев.
• Участник должен уметь глотать таблетки.
• У участника не должно быть активной неконтролируемой ВИЧ-инфекции. Участники с ВИЧ имеют право на участие, если заболевание адекватно контролируется, что определяется наличием как неопределяемой вирусной нагрузки, так и количества CD4> 200.
• У участника не должно быть активной инфекции гепатита В. Участник с положительным результатом на ядерное антитело HBV или поверхностный антиген HBV при скрининге имеет право на участие, если вирусная нагрузка HBV является отрицательной с помощью ПЦР и при соответствующей противовирусной терапии. У участника не должно быть активной инфекции гепатита С. Примечание: участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С из-за ранее излеченного заболевания могут быть зачислены только в том случае, если получен подтверждающий отрицательный тест на РНК гепатита С. Примечание. Тестирование РНК гепатита не является обязательным, и участники с отрицательным результатом теста на антитела к гепатиту С не обязаны также проходить тестирование РНК гепатита С.
• Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A не допускается. Если пациент принимает сильный или умеренный ингибитор или индуктор CYP3A до начала лечения, это лекарство необходимо прекратить за 1 неделю до начала терапии по протоколу, чтобы обеспечить период вымывания.