Zandelisib + Tazemetostat en Linfoma Folicular R/R

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener LF recidivante o refractario comprobado por biopsia de grado 1-2 o 3A según los criterios de la OMS.
• Los participantes deben requerir terapia basada en: enfermedad sintomática, amenaza de disfunción de órgano diana, enfermedad compresiva, citopenias secundarias a linfoma, enfermedad voluminosa (definida como cualquier sitio de 7 cm o más de tamaño, o 3 o más sitios de 3 cm o más de tamaño) , o progresión.
• Los participantes deben haber recibido al menos dos terapias sistémicas previas para FL, o tener FL recidivante o refractario que no tengan opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de zandelisib en combinación con tazemetostat en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).

• Los participantes deben tener una función medular adecuada, como se define a continuación (a menos que las anomalías se consideren relacionadas con la afectación de la médula o el bazo por el linfoma):

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
  • plaquetas ≥75.000/mcL

• Los participantes deben tener una función orgánica adecuada, tal como se define a continuación (a menos que las anomalías se consideren relacionadas con la afectación de órganos diana o la compresión por linfoma):

  • bilirrubina total ≤ 1,5x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (la bilirrubina aislada ≤3,0x ULN es aceptable si se considera secundaria al síndrome de Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × ULN institucional Depuración de creatinina ≥50 ml/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior.

• Se desconocen los efectos de zandelisib y tazemetostat en el feto humano en desarrollo. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante al menos 4 meses después de la última dosis de la intervención del estudio. Las mujeres también deben comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante este período. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

  • ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año
  • Las pacientes que han estado amenorreicas durante <1 año sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
  • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero de alta sensibilidad negativa y aceptar repetir la prueba de embarazo en suero de alta sensibilidad dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio (si la prueba de detección de embarazo no se realizó dentro de las 72 horas posteriores a la administración de la dosis).
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración. Los hombres también deben aceptar no donar esperma durante este período. Los hombres pueden aceptar permanecer abstinentes de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo o persistente) O aceptar usar un condón masculino, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa y su pareja femenina puede usar un condón adicional altamente efectivo. método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año al tener relaciones sexuales con una WOCBP (incluidas las mujeres embarazadas).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con la excepción de la alopecia. A discreción del IP general, los participantes con toxicidades residuales > Grado 1 pueden considerarse elegibles si, en opinión del IP general, es poco probable que la toxicidad residual interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Los participantes no deben tener compromiso conocido del sistema nervioso central por linfoma.
• El participante no debe haber usado un fármaco en investigación o una terapia aprobada para el linfoma sistémico con 14 días o cinco vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides están permitidos.
• El participante no debe haber recibido un inhibidor de PI3K o un inhibidor de EZH2.
• Los participantes no deben tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o reacciones idiosincrásicas a zandelisib, tazemetostat o medicamentos químicamente relacionados con zandelisib o tazemetostat, o cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
• Los participantes no deben tener una enfermedad intercurrente no controlada.
• Los participantes no deben tener una infección activa no controlada.
• Los participantes no deben tener enfermedad inflamatoria intestinal.
• Los participantes no deben tener una enfermedad autoinmune no controlada activa.
• Los participantes no deben tener enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los participantes no deben tener ninguna afección médica o de otro tipo grave y/o preexistente (incluidas anomalías de laboratorio) que pueda interferir con la seguridad del participante en opinión del investigador.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce si tazemetostat o zandelisib pueden causar daño embriofetal cuando se administran a una mujer embarazada. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con zandelisib y tazemetostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con zandelisib y tazemetostat.
• Los participantes no deben tener una neoplasia maligna activa o terapia sistémica para otra neoplasia maligna dentro de los 3 años; se permite la terapia local/regional con intención curativa, como la resección quirúrgica o la radiación localizada dentro de los 3 años posteriores al tratamiento; Se permite el cáncer de próstata activo que se considera de bajo riesgo y apropiado para la estrategia de vigilancia activa continua. Además, se permite el carcinoma basocelular, de células escamosas o el cáncer de piel no melanomatoso, el carcinoma in situ del cuello uterino o el cáncer de vejiga superficial tratados adecuadamente que no hayan sido tratados con quimioterapia intravesical o BCG dentro de los 6 meses.
• El participante debe poder tragar pastillas.
• El participante no debe tener una infección por VIH activa no controlada. Los participantes con VIH son elegibles si la enfermedad se controla adecuadamente, definida por la presencia de una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >200.
• El participante no debe tener una infección activa de hepatitis B. Los participantes con anticuerpos centrales del VHB o antígenos de superficie del VHB positivos en la selección son elegibles si la carga viral del VHB es negativa por PCR y con la terapia antiviral adecuada. El participante no debe tener una infección activa de hepatitis C. Nota: los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene una prueba de ARN de hepatitis C negativa confirmatoria. Nota: La prueba de ARN de hepatitis es opcional y los participantes con prueba de anticuerpos de hepatitis C negativa no están obligados a someterse también a la prueba de ARN de hepatitis C.
• No se permite la administración concomitante de inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A. Si un paciente está tomando un inhibidor o inductor potente o moderado de CYP3A antes de comenzar el tratamiento, se debe suspender este medicamento durante 1 semana antes del inicio de la terapia del protocolo para permitir un período de lavado.