Zandelisib + Tazemetostat u R/R folikulárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít biopsií prokázanou relabující nebo refrakterní FL stupně 1-2 nebo 3A podle kritérií WHO.
• Účastníci musí vyžadovat terapii na základě: symptomatického onemocnění, ohrožené dysfunkce koncových orgánů, kompresivního onemocnění, cytopenie sekundární k lymfomu, objemného onemocnění (definovaného jako jakékoli místo o velikosti 7 cm nebo větší nebo 3 nebo více míst o velikosti 3 cm nebo větší) nebo progrese.
• Účastníci musí podstoupit alespoň dvě předchozí systémové terapie FL nebo mít relabující nebo refrakterní FL, kteří nemají žádné uspokojivé alternativní možnosti léčby.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití zandelisibu v kombinaci s tazemetostatem u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %).

• Účastníci musí mít adekvátní funkci dřeně, jak je definováno níže (pokud se abnormality nepovažují za související s postižením dřeně a/nebo sleziny lymfomem):

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
  • krevní destičky ≥75 000/mcl

• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže (pokud se abnormality nepovažují za související s postižením cílového orgánu nebo kompresí lymfomem):

  • celkový bilirubin ≤ 1,5x ústavní horní hranice normálu (ULN) (Izolovaný bilirubin ≤3,0x ULN je přijatelný, pokud je považován za sekundární ke Gilbertovu syndromu)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × institucionální ULN clearance kreatininu ≥50 ml/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.

• Účinky zandelisibu a tazemetostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí. Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studijní intervence souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Ženy musí také souhlasit, že v tomto období nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

  • ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
  • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 1 roku bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
  • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test v séru a souhlasit s opakováním vysoce citlivého těhotenského testu v séru do 72 hodin před první dávkou studijního zásahu (pokud screeningový těhotenský test neproběhl do 72 hodin od podání dávky).
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání. Muži musí také souhlasit, že během tohoto období nebudou darovat sperma. Muži mohou souhlasit s tím, že zůstanou abstinují od heterosexuálního styku jako jejich preferovaný a obvyklý životní styl (abstinují dlouhodobě nebo trvale) NEBO souhlasí s používáním mužského kondomu, i když podstoupili úspěšnou vasektomii a partnerka bude používat další vysoce účinný kondom. antikoncepční metoda s mírou selhání < 1 % ročně při pohlavním styku s WOCBP (včetně těhotných žen).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie. Podle uvážení celkového PI mohou být účastníci se zbytkovými toxicitami > stupeň 1 považováni za způsobilé, pokud podle názoru celkového PI reziduální toxicita pravděpodobně nenaruší hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci nesmí mít známé postižení centrálního nervového systému lymfomem.
• Účastník nesmí použít hodnocený lék nebo schválenou terapii systémového lymfomu se 14 dny nebo pěti poločasy, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku. Steroidy jsou povoleny.
• Účastník nesmí dostat inhibitor PI3K nebo inhibitor EZH2.
• Účastníci nesmějí mít známou okamžitou nebo opožděnou reakci přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na zandelisib, tazemetostat nebo léky chemicky příbuzné se zandelisibem nebo tazemetostatem nebo na kteroukoli složku studijní léčby.
• Účastníci nesmí mít nekontrolované interkurentní onemocnění.
• Účastníci nesmí mít nekontrolovanou aktivní infekci.
• Účastníci nesmí mít zánětlivé onemocnění střev.
• Účastníci nesmí mít aktivní nekontrolované autoimunitní onemocnění.
• Účastníci nesmí mít psychiatrické onemocnění/sociální situaci, která by omezovala plnění studijních požadavků. Účastníci nesmí mít žádný vážný a/nebo již existující zdravotní nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by podle názoru zkoušejícího mohl narušit bezpečnost účastníka.
• Ženy, které jsou těhotné, jsou z této studie vyloučeny, protože není známo, zda tazemetostat nebo zandelisib mohou způsobit poškození embrya a plodu, když jsou podávány těhotné ženě. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky zandelisibem a tazemetostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena zandelisibem a tazemetostatem.
• Účastníci nesmí mít aktivní malignitu nebo systémovou terapii jiného zhoubného nádoru do 3 let; je povolena lokální/regionální terapie s kurativním záměrem, jako je chirurgická resekce nebo lokalizované ozařování do 3 let od léčby; je povolen aktivní karcinom prostaty, který je považován za nízkorizikový a vhodný pro pokračující strategii aktivního sledování. Kromě toho je povolen adekvátně léčený bazální karcinom, spinocelulární karcinom nebo nemelanomatózní karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo povrchový karcinom močového měchýře neléčený intravezikální chemoterapií nebo BCG do 6 měsíců.
• Účastník musí být schopen polykat pilulky.
• Účastník nesmí mít aktivní nekontrolovanou infekci HIV. Účastníci s HIV jsou způsobilí, pokud je onemocnění adekvátně kontrolováno, definované přítomností jak nedetekovatelné virové nálože, tak počtem CD4 > 200.
• Účastník nesmí mít aktivní infekci hepatitidou B. Účastníci s pozitivní jádrovou protilátkou HBV nebo povrchovým antigenem HBV při screeningu jsou způsobilí, pokud je virová nálož HBV negativní pomocí PCR a na vhodné antivirové terapii. Účastník nesmí mít aktivní infekci hepatitidou C. Poznámka: Účastníci s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zapsáni pouze v případě, že je získán potvrzující negativní test RNA na hepatitidu C. Poznámka: Testování RNA na hepatitidu je volitelné a účastníci s negativním testem na protilátky proti hepatitidě C nemusí podstoupit také testování RNA na hepatitidu C.
• Současné podávání silných nebo středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A není povoleno. Pokud pacient před zahájením léčby užívá silný nebo středně silný inhibitor nebo induktor CYP3A, je třeba tuto medikaci přerušit na 1 týden před zahájením protokolární terapie, aby se umožnilo vymývací období.