Zandelisib + Tazemetostat nel linfoma follicolare R/R

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere FL di grado 1-2 o 3A recidivante o refrattario comprovato dalla biopsia secondo i criteri dell'OMS.
• I partecipanti devono richiedere una terapia basata su: malattia sintomatica, minaccia di disfunzione d'organo terminale, malattia da compressione, citopenie secondarie a linfoma, malattia voluminosa (definita come qualsiasi sito di dimensioni pari o superiori a 7 cm o 3 o più siti di dimensioni pari o superiori a 3 cm) , o progressione.
• - I partecipanti devono aver ricevuto almeno due precedenti terapie sistemiche per FL o avere FL recidivante o refrattario che non dispone di opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti.
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di zandelisib in combinazione con tazemetostat nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità midollare come definito di seguito (a meno che le anomalie non siano considerate correlate al coinvolgimento midollare e/o splenico da parte del linfoma):

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
  • piastrine ≥75.000/mcL

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzione d'organo come definito di seguito (a meno che le anomalie non siano considerate correlate al coinvolgimento dell'organo bersaglio o alla compressione da parte del linfoma):

  • bilirubina totale ≤ 1,5x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (la bilirubina isolata ≤3,0x ULN è accettabile se considerata secondaria alla sindrome di Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × ULN istituzionale Clearance della creatinina ≥50 mL/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattie cardiache devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.

• Gli effetti di zandelisib e tazemetostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento nello studio. Le donne devono inoltre accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

  • ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno
  • Le pazienti che sono state amenorreiche per <1 anno senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione di screening
  • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo e accettare di ripetere il test di gravidanza su siero altamente sensibile entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio (se il test di gravidanza di screening non era entro 72 ore dalla somministrazione).
• Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione. Gli uomini devono anche accettare di non donare sperma durante questo periodo. Gli uomini possono accettare di rimanere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine o persistente) OPPURE accettare di usare un preservativo maschile, anche se si sono sottoposti con successo a una vasectomia e la partner femminile può usare un preservativo aggiuntivo altamente efficace metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno quando si hanno rapporti sessuali con un WOCBP (comprese le donne in gravidanza).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia. A discrezione dell'IP generale, i partecipanti con tossicità residua > Grado 1 possono essere considerati ammissibili se, a giudizio dell'IP generale, è probabile che la tossicità residua non interferisca con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I partecipanti non devono aver conosciuto il coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma.
• - Il partecipante non deve aver utilizzato un farmaco sperimentale o una terapia per linfoma sistemico approvata con 14 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi sono consentiti.
• Il partecipante non deve aver ricevuto un inibitore PI3K o un inibitore EZH2.
• I partecipanti non devono aver conosciuto reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate o reazioni idiosincratiche a zandelisib, tazemetostat o farmaci chimicamente correlati a zandelisib o tazemetostat o a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
• I partecipanti non devono avere una malattia intercorrente incontrollata.
• I partecipanti non devono avere un'infezione attiva incontrollata.
• I partecipanti non devono avere malattie infiammatorie intestinali.
• I partecipanti non devono avere una malattia autoimmune incontrollata attiva.
• I partecipanti non devono avere malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio. I partecipanti non devono avere alcuna condizione medica o di altro tipo grave e/o preesistente (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbe interferire con la sicurezza del partecipante secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché non è noto se tazemetostat o zandelisib possano causare danni embrio-fetali se somministrati a una donna incinta. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con zandelisib e tazemetostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con zandelisib e tazemetostat.
• I partecipanti non devono avere un tumore maligno attivo o una terapia sistemica per un altro tumore maligno entro 3 anni; è consentita la terapia locale/regionale con intento curativo come la resezione chirurgica o la radioterapia localizzata entro 3 anni dal trattamento; è consentito il carcinoma prostatico attivo considerato a basso rischio e appropriato per una strategia di sorveglianza attiva continua. Inoltre, sono consentiti carcinoma basale, a cellule squamose o carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice o carcinoma superficiale della vescica non trattato con chemioterapia intravescicale o BCG entro 6 mesi.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire le pillole.
• Il partecipante non deve avere un'infezione da HIV incontrollata attiva. I partecipanti con HIV sono idonei se la malattia è adeguatamente controllata, definita dalla presenza sia di una carica virale non rilevabile sia di una conta di CD4 >200.
• Il partecipante non deve avere un'infezione da epatite B attiva. I partecipanti con anticorpo centrale dell'HBV positivo o antigene di superficie dell'HBV allo screening sono idonei se la carica virale dell'HBV è negativa alla PCR e in terapia antivirale appropriata. Il partecipante non deve avere un'infezione da epatite C attiva. Nota: i partecipanti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene un test di conferma dell'RNA dell'epatite C negativo. Nota: il test dell'RNA dell'epatite è facoltativo e i partecipanti con test anticorpale dell'epatite C negativo non sono tenuti a sottoporsi anche al test dell'RNA dell'epatite C.
• Non è consentita la co-somministrazione di inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A. Se un paziente sta assumendo un inibitore o induttore del CYP3A forte o moderato prima di iniziare il trattamento, questo farmaco deve essere interrotto per 1 settimana prima dell'inizio della terapia del protocollo per consentire un periodo di sospensione.