Zandelisibe + Tazemetostat no Linfoma Folicular R/R

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter FL recidivante ou refratária comprovada por biópsia grau 1-2 ou 3A pelos critérios da OMS.
• Os participantes devem necessitar de terapia com base em: doença sintomática, ameaça de disfunção de órgãos-alvo, doença compressiva, citopenias secundárias a linfoma, doença volumosa (definida como qualquer local com 7 cm ou mais de tamanho ou 3 ou mais locais com 3 cm ou mais de tamanho) , ou progressão.
• Os participantes devem ter recebido pelo menos duas terapias sistêmicas anteriores para FL, ou ter FL recidivante ou refratário que não tenham opções de tratamento alternativas satisfatórias.
• Idade ≥18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de zandelisibe em combinação com tazemetostat em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Estado de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).

• Os participantes devem ter função medular adequada, conforme definido abaixo (a menos que anormalidades sejam consideradas relacionadas à medula e/ou envolvimento esplênico por linfoma):

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
  • plaquetas ≥75.000/mcL

• Os participantes devem ter função de órgão adequada conforme definido abaixo (a menos que anormalidades sejam consideradas relacionadas ao envolvimento de órgão-alvo ou compressão por linfoma):

  • bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior normal institucional (LSN) (bilirrubina isolada ≤3,0x LSN é aceitável se considerada secundária à síndrome de Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × LSN institucional Depuração de creatinina ≥50 mL/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.

• Os efeitos de zandelisibe e tazemetostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose da intervenção do estudo. As mulheres também devem concordar em não doar óvulos (óvulos, ovócitos) para fins de reprodução durante esse período. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

  • ≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano
  • Pacientes amenorréicas por <1 ano sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem
  • Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico altamente sensível negativo e concordar em repetir o teste de gravidez sérico altamente sensível dentro de 72 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo (se o teste de gravidez de triagem não ocorreu dentro de 72 horas após a administração).
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração. Os homens também devem concordar em não doar esperma durante esse período. Os homens podem concordar em permanecer abstinentes de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente a longo prazo ou de forma persistente) OU concordar em usar um preservativo masculino, mesmo que tenham se submetido a uma vasectomia bem-sucedida e a parceira feminina para usar um preservativo adicional altamente eficaz método contraceptivo com uma taxa de falha <1% ao ano ao ter relações sexuais com um WOCBP (incluindo mulheres grávidas).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > Grau 1), com exceção de alopecia. A critério do PI geral, os participantes com toxicidades residuais > Grau 1 podem ser considerados elegíveis se, na opinião do PI geral, a toxicidade residual provavelmente não interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Os participantes não devem ter conhecido envolvimento do sistema nervoso central por linfoma.
• O participante não deve ter usado um medicamento experimental ou terapia aprovada para linfoma sistêmico com 14 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do medicamento do estudo. Esteróides são permitidos.
• O participante não deve ter recebido um inibidor de PI3K ou inibidor de EZH2.
• Os participantes não devem ter reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou reações idiossincráticas ao zandelisib, tazemetostat ou drogas quimicamente relacionadas ao zandelisib ou ao tazemetostat, ou qualquer um dos componentes do tratamento do estudo.
• Os participantes não devem ter uma doença intercorrente descontrolada.
• Os participantes não devem ter uma infecção ativa descontrolada.
• Os participantes não devem ter doença inflamatória intestinal.
• Os participantes não devem ter doença autoimune ativa descontrolada.
• Os participantes não devem ter doenças psiquiátricas/situações sociais que possam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo. Os participantes não devem ter nenhuma condição médica grave e/ou preexistente ou outra condição (incluindo anormalidades laboratoriais) que possa interferir na segurança do participante na opinião do investigador.
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque não se sabe se o tazemetostate ou o zandelisib podem causar danos embriofetais quando administrados a uma mulher grávida. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com zandelisibe e tazemetostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com zandelisibe e tazemetostat.
• Os participantes não devem ter uma neoplasia ativa ou terapia sistêmica para outra neoplasia dentro de 3 anos; terapia local/regional com intenção curativa, como ressecção cirúrgica ou radiação localizada dentro de 3 anos de tratamento é permitida; câncer de próstata ativo que é considerado de baixo risco e apropriado para estratégia de vigilância ativa continuada é permitido. Além disso, carcinoma basocelular, espinocelular ou câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de bexiga superficial não tratado com quimioterapia intravesical ou BCG dentro de 6 meses são permitidos.
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos.
• O participante não deve ter infecção ativa descontrolada pelo HIV. Os participantes com HIV são elegíveis se a doença estiver adequadamente controlada, definida pela presença de carga viral indetectável e contagem de CD4 >200.
• O participante não deve ter infecção ativa por hepatite B. Participantes com anticorpo nuclear de HBV positivo ou antígeno de superfície de HBV na triagem são elegíveis se a carga viral de HBV for negativa por PCR e em terapia antiviral apropriada. O participante não deve ter infecção ativa por hepatite C. Observação: os participantes com anticorpo positivo para Hepatite C devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos, somente se um teste confirmatório negativo de RNA de Hepatite C for obtido. Nota: O teste de RNA de hepatite é opcional e os participantes com teste de anticorpo de hepatite C negativo não são obrigados a se submeter também ao teste de RNA de hepatite C.
• A coadministração de inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A não é permitida. Se um paciente estiver tomando um inibidor ou indutor forte ou moderado de CYP3A antes de iniciar o tratamento, este medicamento precisa ser interrompido por 1 semana antes do início da terapia de protocolo para permitir um período de washout.