Zandelisib + Tazemetostat vid R/R follikulärt lymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha biopsibevisat återfall eller refraktär FL grad 1-2 eller 3A enligt WHO-kriterier.
• Deltagarna måste kräva terapi baserad på: symtomatisk sjukdom, hotad end-organ dysfunktion, kompressionssjukdom, cytopenier sekundärt till lymfom, skrymmande sjukdom (definierad som vilken plats som helst 7 cm eller större i storlek, eller 3 eller fler platser 3 cm eller större i storlek) , eller progression.
• Deltagarna måste ha fått minst två tidigare systemiska behandlingar för FL, eller ha återfallande eller refraktär FL som inte har några tillfredsställande alternativa behandlingsalternativ.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av zandelisib i kombination med tazemetostat hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60%).

• Deltagarna måste ha adekvat märgfunktion enligt definitionen nedan (såvida inte avvikelser anses relaterade till märg- och/eller mjältpåverkan av lymfom):

  • absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
  • trombocyter ≥75 000/mcL

• Deltagarna måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan (såvida inte avvikelser anses relaterade till målorganengagemang eller kompression av lymfom):

  • total bilirubin ≤ 1,5x institutionell övre normalgräns (ULN) (Isolerat bilirubin ≤3,0x ULN är acceptabelt om det anses vara sekundärt till Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × institutionell ULN Kreatininclearance ≥50 mL/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.

• Effekterna av zandelisib och tazemetostat på det växande mänskliga fostret är okända. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieinterventionen. Kvinnor måste också gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) i reproduktionssyfte under denna period. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Icke fertil ålder definieras enligt följande (av andra än medicinska skäl):

  • ≥45 år och inte haft mens på >1 år
  • Patienter som har varit amenorro i <1 år utan historia av hysterektomi och ooforektomi måste ha ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid screeningutvärdering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt högkänsligt serumgraviditetstest och samtycka till att upprepa det högkänsliga serumgraviditetstestet inom 72 timmar före den första dosen av studieintervention (om screeninggraviditetstestet inte gjordes inom 72 timmar efter dosering).
• Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering. Män måste också gå med på att inte donera spermier under denna period. Män kan gå med på att förbli avhållsamma från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsamhet på lång sikt eller ihållande) ELLER gå med på att använda en manlig kondom, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi och kvinnlig partner att använda en extra mycket effektiv preventivmetod med en misslyckandefrekvens på <1 % per år vid samlag med en WOCBP (inklusive gravida kvinnor).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci. Enligt den övergripande PI:s bedömning kan deltagare med kvarvarande toxicitet >Grad 1 anses vara kvalificerade om enligt den övergripande PI:s åsikt att den kvarvarande toxiciteten inte kommer att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagarna får inte ha känt att centrala nervsystemet påverkas av lymfom.
• Deltagaren får inte ha använt ett prövningsläkemedel eller godkänd systemisk lymfombehandling med 14 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före den första dosen av studieläkemedlet. Steroider är tillåtna.
• Deltagaren får inte ha fått en PI3K-hämmare eller EZH2-hämmare.
• Deltagarna får inte ha känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkratiska reaktioner på zandelisib, tazemetostat eller läkemedel som är kemiskt relaterade till zandelisib eller tazemetostat, eller någon av komponenterna i studiebehandlingen.
• Deltagarna får inte ha en okontrollerad interkurrent sjukdom.
• Deltagarna får inte ha en okontrollerad aktiv infektion.
• Deltagarna får inte ha inflammatorisk tarmsjukdom.
• Deltagarna får inte ha aktiv okontrollerad autoimmun sjukdom.
• Deltagarna får inte ha psykisk ohälsa/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Deltagare får inte ha några allvarliga och/eller redan existerande medicinska eller andra tillstånd (inklusive labbavvikelser) som kan störa deltagarens säkerhet enligt utredarens åsikt.
• Kvinnor som är gravida utesluts från denna studie eftersom det är okänt om tazemetostat eller zandelisib kan orsaka embryo-fosterskada när de ges till en gravid kvinna. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med zandelisib och tazemetostat, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med zandelisib och tazemetostat.
• Deltagarna får inte ha en aktiv malignitet eller systemisk terapi för en annan malignitet inom 3 år; lokal/regional terapi med kurativ avsikt såsom kirurgisk resektion eller lokaliserad strålning inom 3 års behandling är tillåten; aktiv prostatacancer som anses vara lågrisk och lämplig för fortsatt aktiv övervakningsstrategi tillåts. Dessutom tillåts adekvat behandlad basal, skivepitelcancer eller icke-melanomatös hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller ytlig blåscancer som inte behandlats med intravesikal kemoterapi eller BCG inom 6 månader.
• Deltagaren måste kunna svälja piller.
• Deltagaren får inte ha aktiv okontrollerad HIV-infektion. Deltagare med HIV är berättigade om sjukdomen är adekvat kontrollerad, definierad av närvaron av både en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal >200.
• Deltagaren får inte ha aktiv hepatit B-infektion. Deltagare med positiv HBV-kärnantikropp eller HBV-ytantigen vid screening är berättigade om HBV-virusmängden är negativ genom PCR och på lämplig antiviral terapi. Deltagaren får inte ha aktiv hepatit C-infektion. Obs: deltagare med positiv hepatit C-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom kan registreras endast om ett bekräftande negativt hepatit C RNA-test erhålls. Obs: Hepatit RNA-testning är valfritt och deltagare med negativt hepatit C-antikroppstest behöver inte också genomgå hepatit C RNA-testning.
• Samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A-hämmare eller inducerare är inte tillåten. Om en patient tar en stark eller måttlig CYP3A-hämmare eller inducerare innan behandlingen påbörjas, måste denna medicin avbrytas i 1 vecka innan protokollbehandlingen påbörjas för att möjliggöra en uttvättningsperiod.