Zandelisib + Tazemetostat bij R/R folliculair lymfoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een door biopsie bewezen recidiverende of refractaire FL graad 1-2 of 3A volgens de criteria van de WHO hebben.
• Deelnemers moeten therapie nodig hebben op basis van: symptomatische ziekte, dreigende disfunctie van eindorganen, compressieziekte, cytopenieën secundair aan lymfoom, omvangrijke ziekte (gedefinieerd als elke plaats van 7 cm of groter, of 3 of meer plaatsen van 3 cm of groter) , of progressie.
• Deelnemers moeten ten minste twee eerdere systemische therapieën voor FL hebben gekregen, of recidiverende of refractaire FL hebben die geen bevredigende alternatieve behandelingsopties hebben.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van zandelisib in combinatie met tazemetostat bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%).

• Deelnemers moeten een adequate mergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd (tenzij afwijkingen worden beschouwd als gerelateerd aan merg- en/of miltbetrokkenheid door lymfoom):

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
  • bloedplaatjes ≥75.000/mcl

• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd (tenzij afwijkingen worden beschouwd als gerelateerd aan de betrokkenheid van doelorganen of compressie door lymfoom):

  • totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine ≤3,0x ULN is acceptabel indien beschouwd als secundair aan het syndroom van Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × institutionele ULN Creatinineklaring ≥50 ml/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.

• De effecten van zandelisib en tazemetostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis studie-interventie. Vrouwen moeten er ook mee instemmen gedurende deze periode geen eicellen (eicellen, oöcyten) voor voortplantingsdoeleinden te doneren. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

  • ≥ 45 jaar en > 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
  • Patiënten die minder dan 1 jaar amenorroe zijn zonder een voorgeschiedenis van hysterectomie en ovariëctomie, moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie
  • Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zeer gevoelige serumzwangerschapstest ondergaan en moeten ermee instemmen om de zeer gevoelige serumzwangerschapstest binnen 72 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie te herhalen (als de screeningszwangerschapstest niet binnen 72 uur na toediening plaatsvond).
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening. Mannen moeten er ook mee instemmen om tijdens deze periode geen sperma te doneren. Mannen kunnen ermee instemmen om zich te onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op lange termijn of aanhoudende basis) OF ze komen overeen om een ​​mannencondoom te gebruiken, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan en de vrouwelijke partner een aanvullende, zeer effectieve anticonceptiemethode met een faalpercentage van <1% per jaar bij geslachtsgemeenschap met een WOCBP (inclusief zwangere vrouwen).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > Graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia. Naar goeddunken van de algehele PI kunnen deelnemers met residuele toxiciteit > Graad 1 als geschikt worden beschouwd als naar de mening van de algehele PI de residuele toxiciteit waarschijnlijk niet interfereert met de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers mogen geen betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom hebben gekend.
• De deelnemer mag voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen onderzoeksgeneesmiddel of goedgekeurde systemische lymfoomtherapie hebben gebruikt met 14 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is. Steroïden zijn toegestaan.
• De deelnemer mag geen PI3K-remmer of EZH2-remmer hebben gekregen.
• Deelnemers mogen geen onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncratische reacties op zandelisib, tazemetostat of geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan zandelisib of tazemetostat, of een van de componenten van de onderzoeksbehandeling hebben gekend.
• Deelnemers mogen geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben.
• Deelnemers mogen geen ongecontroleerde actieve infectie hebben.
• Deelnemers mogen geen inflammatoire darmziekte hebben.
• Deelnemers mogen geen actieve ongecontroleerde auto-immuunziekte hebben.
• Deelnemers mogen geen psychiatrische ziekte/sociale situaties hebben die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Deelnemers mogen geen ernstige en/of reeds bestaande medische of andere aandoening hebben (inclusief laboratoriumafwijkingen) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer in gevaar kunnen brengen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat het niet bekend is of tazemetostat of zandelisib embryo-foetale schade kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met zandelisib en tazemetostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met zandelisib en tazemetostat.
• Deelnemers mogen binnen 3 jaar geen actieve maligniteit of systemische therapie voor een andere maligniteit ondergaan; lokale/regionale therapie met curatieve intentie zoals chirurgische resectie of lokale bestraling binnen 3 jaar na behandeling is toegestaan; actieve prostaatkanker die als een laag risico wordt beschouwd en die geschikt is voor een continue actieve surveillancestrategie, is toegestaan. Bovendien zijn adequaat behandelde basale kanker, plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker, carcinoom in situ van de cervix of oppervlakkige blaaskanker die niet binnen 6 maanden met intravesicale chemotherapie of BCG is behandeld, toegestaan.
• Deelnemer moet pillen kunnen slikken.
• Deelnemer mag geen actieve ongecontroleerde hiv-infectie hebben. Deelnemers met hiv komen in aanmerking als de ziekte voldoende onder controle is, gedefinieerd door de aanwezigheid van zowel een niet-detecteerbare virale lading als een CD4-telling> 200.
• Deelnemer mag geen actieve hepatitis B-infectie hebben. Deelnemer met positieve HBV-core-antilichaam of HBV-oppervlakte-antigeen bij screening komt in aanmerking als HBV-virale belasting negatief is door PCR en op geschikte antivirale therapie. Deelnemer mag geen actieve hepatitis C-infectie hebben. Opmerking: deelnemers met positieve Hepatitis C-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als een bevestigende negatieve Hepatitis C RNA-test wordt verkregen. Opmerking: Hepatitis RNA-testen zijn optioneel en deelnemers met een negatieve Hepatitis C-antilichaamtest hoeven niet ook een Hepatitis C RNA-test te ondergaan.
• Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren is niet toegestaan. Als een patiënt een sterke of matige CYP3A-remmer of -inductor gebruikt voordat de behandeling wordt gestart, moet deze medicatie gedurende 1 week worden gestopt voordat de protocoltherapie wordt gestart om een ​​wash-outperiode mogelijk te maken.