Zandelisib + Tazemetostat bei follikulärem R/R-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen durch Biopsie nachgewiesenen rezidivierten oder refraktären FL-Grad 1-2 oder 3A nach WHO-Kriterien haben.
• Die Teilnehmer müssen eine Therapie benötigen, die auf folgenden Faktoren basiert: symptomatische Erkrankung, drohende Funktionsstörung der Endorgane, Kompressionserkrankung, Zytopenie als Folge eines Lymphoms, massive Erkrankung (definiert als jede Stelle mit einer Größe von 7 cm oder mehr oder 3 oder mehr Stellen mit einer Größe von 3 cm oder mehr) , oder Progression.
• Die Teilnehmer müssen mindestens zwei vorherige systemische Therapien gegen FL erhalten haben oder rezidivierendes oder refraktäres FL haben, für die es keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsoptionen gibt.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Zandelisib in Kombination mit Tazemetostat bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %).

• Die Teilnehmer müssen eine angemessene Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert (es sei denn, Anomalien werden im Zusammenhang mit einer Knochenmarks- und/oder Milzbeteiligung durch ein Lymphom angesehen):

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/μl

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion verfügen, wie unten definiert (es sei denn, Anomalien werden im Zusammenhang mit einer Beteiligung des Zielorgans oder einer Kompression durch ein Lymphom angesehen):

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Isoliertes Bilirubin ≤ 3,0 x ULN ist akzeptabel, wenn es als sekundär zum Gilbert-Syndrom angesehen wird)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × institutioneller ULN Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.

• Die Wirkungen von Zandelisib und Tazemetostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Frauen müssen sich außerdem verpflichten, in dieser Zeit keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
  • Patientinnen, die seit < 1 Jahr amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Evaluierung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
  • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen hochsensitiven Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, den hochsensitiven Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention zu wiederholen (wenn der Screening-Schwangerschaftstest nicht innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung durchgeführt wurde).
• Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer müssen außerdem zustimmen, während dieser Zeit kein Sperma zu spenden. Männer können zustimmen, auf heterosexuellen Verkehr als ihren bevorzugten und üblichen Lebensstil abstinent zu bleiben (langfristige oder dauerhafte Abstinenz) ODER sich bereit erklären, ein Kondom für Männer zu verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und die Partnerin, ein zusätzliches hochwirksames zu verwenden Verhütungsmethode mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr beim Geschlechtsverkehr mit einem WOCBP (einschließlich schwangerer Frauen).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie. Nach Ermessen des Gesamt-PI können Teilnehmer mit Resttoxizitäten >Grad 1 als förderfähig angesehen werden, wenn nach Meinung des Gesamt-PI die Resttoxizität die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Die Teilnehmer dürfen keine bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems durch ein Lymphom haben.
• Der Teilnehmer darf kein Prüfpräparat oder eine zugelassene systemische Lymphomtherapie mit 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet haben. Steroide sind erlaubt.
• Der Teilnehmer darf keinen PI3K-Inhibitor oder EZH2-Inhibitor erhalten haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine bekannten sofortigen oder verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen oder idiosynkratischen Reaktionen auf Zandelisib, Tazemetostat oder chemisch mit Zandelisib oder Tazemetostat verwandte Arzneimittel oder einen der Bestandteile der Studienbehandlung haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine unkontrollierte aktive Infektion haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine entzündlichen Darmerkrankungen haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine aktive unkontrollierte Autoimmunerkrankung haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen haben, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Teilnehmer dürfen keine schwerwiegenden und/oder bereits bestehenden medizinischen oder sonstigen Erkrankungen (einschließlich Laboranomalien) haben, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen könnten.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da nicht bekannt ist, ob Tazemetostat oder Zandelisib embryofetale Schäden verursachen können, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Da nach der Behandlung der Mutter mit Zandelisib und Tazemetostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Zandelisib und Tazemetostat behandelt wird.
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 3 Jahren keine aktive Malignität oder systemische Therapie für eine andere Malignität haben; lokale/regionale Therapie mit kurativer Absicht wie chirurgische Resektion oder lokalisierte Bestrahlung innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung ist zulässig; aktiver Prostatakrebs, der als risikoarm gilt und für eine kontinuierliche aktive Überwachungsstrategie geeignet ist, ist zulässig. Darüber hinaus sind angemessen behandeltes Basalkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatöser Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder oberflächlicher Blasenkrebs, der nicht innerhalb von 6 Monaten mit intravesikaler Chemotherapie oder BCG behandelt wurde, zulässig.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Der Teilnehmer darf keine aktive unkontrollierte HIV-Infektion haben. Teilnehmer mit HIV sind teilnahmeberechtigt, wenn die Krankheit angemessen kontrolliert wird, definiert durch das Vorhandensein einer nicht nachweisbaren Viruslast und einer CD4-Zahl >200.
• Der Teilnehmer darf keine aktive Hepatitis-B-Infektion haben. Teilnehmer mit positivem HBV-Core-Antikörper oder HBV-Oberflächenantigen beim Screening sind geeignet, wenn die HBV-Viruslast durch PCR negativ ist und eine geeignete antivirale Therapie erhalten. Der Teilnehmer darf keine aktive Hepatitis-C-Infektion haben. Hinweis: Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur eingeschrieben werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-C-RNA-Test vorliegt. Hinweis: Hepatitis-RNA-Tests sind optional und Teilnehmer mit negativem Hepatitis-C-Antikörpertest müssen sich nicht auch einem Hepatitis-C-RNA-Test unterziehen.
• Die gleichzeitige Verabreichung von starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren ist nicht zulässig. Wenn ein Patient vor Beginn der Behandlung einen starken oder mäßigen CYP3A-Hemmer oder -Induktor einnimmt, muss dieses Medikament 1 Woche vor Beginn der Protokolltherapie abgesetzt werden, um eine Auswaschphase zu ermöglichen.