Zandelizyb + tazemetostat w leczeniu chłoniaka grudkowego R/R

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną biopsją nawrotową lub oporną FL stopnia 1-2 lub 3A według kryteriów WHO.
• Uczestnicy muszą wymagać leczenia w oparciu o: chorobę objawową, zagrażającą dysfunkcję narządów końcowych, chorobę uciskową, cytopenie wtórne do chłoniaka, chorobę masową (zdefiniowaną jako dowolne miejsce o wielkości 7 cm lub większe lub 3 lub więcej miejsc o wielkości 3 cm lub większej) lub progresja.
• Uczestnicy muszą otrzymać co najmniej dwie wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe z powodu FL lub mieć nawrotową lub oporną FL, którzy nie mają zadowalających alternatywnych opcji leczenia.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania zandelizybu w skojarzeniu z tazemetostatem u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności wg ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność szpiku, jak zdefiniowano poniżej (chyba że uważa się, że nieprawidłowości są związane z zajęciem szpiku i/lub śledziony przez chłoniaka):

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ml
  • płytki krwi ≥75 000/ml

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej (chyba że uważa się, że nieprawidłowości są związane z zajęciem narządu docelowego lub uciskiem przez chłoniaka):

  • bilirubina całkowita ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (Izolowana bilirubina ≤3,0x GGN jest dopuszczalna, jeśli uważa się ją za wtórną do zespołu Gilberta)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × ULN w placówce Klirens kreatyniny ≥50 ml/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Uczestnicy ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub lepszą.

• Wpływ zandelizybu i tazemetostatu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki interwencji badawczej. Kobiety muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu w tym okresie. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

  • ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
  • U pacjentek, u których brak miesiączki trwa krócej niż 1 rok bez histerektomii i wycięcia jajników w wywiadzie, w ocenie przesiewowej wartość hormonu folikulotropowego musi być w zakresie pomenopauzalnym
  • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik bardzo czułego testu ciążowego z surowicy i wyrazić zgodę na powtórzenie testu ciążowego z surowicy o wysokiej czułości w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania (jeśli przesiewowy test ciążowy nie odbył się w ciągu 72 godzin od podania).
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania. Mężczyźni muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w tym okresie. Mężczyźni mogą zgodzić się na zachowanie abstynencji od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa lub uporczywa) LUB zgodzić się na stosowanie męskiej prezerwatywy, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię, a partnerka na użycie dodatkowego wysoce skutecznego metoda antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie podczas stosunku płciowego z WOCBP (w tym kobiet w ciąży).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia. Według uznania ogólnego PI, uczestnicy z resztkową toksycznością >1 stopnia mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli w opinii ogólnego PI resztkowa toksyczność prawdopodobnie nie wpłynie na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy nie mogą mieć znanego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka.
• Uczestnik nie może stosować badanego leku ani zatwierdzonej terapii chłoniaka układowego z 14-dniowym lub pięcioma okresami półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Sterydy są dozwolone.
• Uczestnik nie mógł otrzymać inhibitora PI3K ani inhibitora EZH2.
• Uczestnicy nie mogą mieć znanej natychmiastowej lub opóźnionej reakcji nadwrażliwości lub reakcji idiosynkratycznych na zandelizyb, tazemetostat lub leki chemicznie podobne do zandelizybu lub tazemetostatu lub którykolwiek ze składników badanego leczenia.
• Uczestnicy nie mogą mieć niekontrolowanej współistniejącej choroby.
• Uczestnicy nie mogą mieć niekontrolowanej aktywnej infekcji.
• Uczestnicy nie mogą mieć nieswoistych zapaleń jelit.
• Uczestnicy nie mogą mieć czynnej, niekontrolowanej choroby autoimmunologicznej.
• Uczestnicy nie mogą cierpieć na choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania. Uczestnicy nie mogą cierpieć na żadne poważne i/lub wcześniej istniejące schorzenia medyczne lub inne (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ nie wiadomo, czy tazemetostat lub zandelisib mogą powodować uszkodzenia zarodka i płodu po podaniu kobiecie w ciąży. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki zandelizybem i tazemetostatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zandelizybem i tazemetostatem.
• Uczestnicy nie mogą mieć aktywnego nowotworu złośliwego ani leczenia systemowego innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat; dozwolona jest terapia miejscowa/regionalna mająca na celu wyleczenie, taka jak resekcja chirurgiczna lub miejscowa radioterapia, w ciągu 3 lat leczenia; aktywny rak gruczołu krokowego, który jest uważany za niskiego ryzyka i jest odpowiedni do kontynuowania aktywnej strategii nadzoru jest dozwolony. Dodatkowo dozwolone jest odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy lub nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub powierzchowny rak pęcherza moczowego nieleczony chemioterapią dopęcherzową lub BCG w ciągu 6 miesięcy.
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki.
• Uczestnik nie może mieć aktywnego, niekontrolowanego zakażenia wirusem HIV. Uczestnicy z HIV kwalifikują się, jeśli choroba jest odpowiednio kontrolowana, zdefiniowana przez obecność zarówno niewykrywalnego miana wirusa, jak i liczby CD4 >200.
• Uczestnik nie może mieć czynnej infekcji WZW typu B. Uczestnik z dodatnim wynikiem badania przesiewowego na obecność przeciwciał rdzeniowych HBV lub antygenu powierzchniowego HBV kwalifikuje się, jeśli miano wirusa HBV jest ujemne metodą PCR i stosuje odpowiednią terapię przeciwwirusową. Uczestnik nie może mieć czynnej infekcji WZW typu C. Uwaga: uczestnicy z dodatnim wynikiem na przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z powodu wcześniejszego wyleczenia choroby mogą zostać zarejestrowani tylko wtedy, gdy uzyska się potwierdzający ujemny wynik testu RNA na zapalenie wątroby typu C. Uwaga: Badanie RNA wirusa zapalenia wątroby jest opcjonalne, a uczestnicy z ujemnym wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C nie muszą również przechodzić testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C.
• Jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A jest niedozwolone. Jeśli pacjent przyjmuje silny lub umiarkowany inhibitor lub induktor CYP3A przed rozpoczęciem leczenia, należy przerwać podawanie tego leku na 1 tydzień przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, aby umożliwić okres wypłukiwania.