Strålingsindusert diaré under kurativ EBRT av prostata- og rektalkreft (PRECANU)

Frekvens og klassifisering av stråleindusert diaré hos pasienter med prostata- og rektalkreft under kurativ ekstern strålebehandling

Akronym: PRECANU

1. Bakgrunn Prostata- og endetarmskreft er blant de vanligste krefttypene i Danmark og utgjør flertallet av pasientene som får kurativ strålebehandling av det lille bekkenet. En velkjent bivirkning av ekstern strålebehandling (EBRT) mot bekkenet er stråleindusert diaré (RID). Når ioniserende stråling gis til pasienten, skades både svulsten og de omkringliggende cellene. Dermed vil bestråling av prostata- og endetarmskreft uunngåelig føre til skade på de nærliggende cellekomponentene i tarmslimhinnen. Denne celleskaden forårsaker RID (1). RID er rapportert som problemet med størst innvirkning på helserelatert livskvalitet (QoL) og sosial atferd (2,3). RID kan føre til kansellert eller utsatt EBRT, følgelig med redusert behandlingseffekt, men også til tap av kroppsvekt og muskelmasse (4,5).

   Opptil ca. 70 % av pasientene som får bekkenstråling opplever akutt RID (6). Det oppstår vanligvis to uker etter start av EBRT og topper i løpet av 4-5 uker. (7). Akutt RID kan opphøre noen uker etter slutten av EBRT, men øker risikoen for å utvikle kronisk RID (8,9).

   En rapport fra Danske Kreftafdelinger (SKA) anbefaler kostholdsrestriksjoner i form av reduksjon i inntak av fett, fiber, melk, krydret mat og alkohol som forebygging av akutt RID (10). I 2020 ble det gjennomført en nasjonal beskrivende pilotstudie i Danmarks åtte strålesentre via National Research Network on Nutrition in Cancer (NARNUCA). Studien viste at helsepersonell anerkjenner RID, men ikke handler systematisk ut fra det. Ikke alle pasienter får kostholdsråd for RID og blant sentre som gir kostholdsråd er det store forskjeller mellom dem (upublisert).

   En pågående svensk randomisert placebokontrollert studie (RCT) avdekker effekten av høy kontra lav kostfiber i landets 15 onkologiske klinikker (11). Deres funn og konklusjon avventes.

   Nylig avdekket en systematisk Cochrane-gjennomgang lav evidens for diettintervensjoner i RID på grunn av få studier og lav vitenskapelig kvalitet (12). Felles for de fleste studier er enkeltintervensjoner i pasientens kosthold, f.eks. fiberrik (13,14), lavfett (15), laktoseredusert (16), høyprotein (17) eller glutamin (18-20). De nevnte studiene oppnår ingen eller beskjeden effekt på RID og resultatene er motstridende (12). En alvorlig ulempe med Cochrane-gjennomgangen var at den inkluderte studier før 2005, med strålebehandling gitt både før og etter kirurgi, samt med strålebehandlingsteknikker som resulterte i høyere doser til det normale vevet. Det er velkjent at volumet av strålingsfeltet i stor grad påvirker alvorlighetsgraden av RID og nyere strålingsteknikker tillater mindre volumfelt (21,22).

   Det er mangel på konsensus om hvordan akutt RID rapporteres, slik som definisjon av RID (frekvens), klassifisering og endringene under EBRT. Det er også mangel på kunnskap om endringer i mikrobiomer som kan bidra til RID. Rollen til diettintervensjon under EBRT kan også påvirke RID.

2. Mål Målet med denne prospektive observasjonsstudien er å undersøke frekvensen, alvorlighetsgraden og endringene av akutt RID hos pasienter med prostata- og endetarmskreft, samt rollen til ernæring og endringer i mikrobiom under kurativ EBRT.

   Hypotese: Ny kunnskap om frekvens, alvorlighetsgrad og endringer av RID, samt pasientens ernæring under EBRT er en forutsetning for å utforme en intervensjonsstudie med det endelige målet å forbedre akutt RID hos disse pasientene.

   Endepunkter (tiltak) Endepunkter er informasjon om frekvens av RID målt som gjennomsnittlig antall avføringer per dag/uke, fordeling dag/natt under EBRT.

   Målepunkter er klassifisering av RID målt som Common Terminology Criteria (CTCAE)/Bristol Stool Scale (diaré, rektal blødning, oppblåsthet, magesmerter, tenesmus, proktitt, rektal fissur, slim, flatulens og fekal inkontinens), skår og bruk av antidiarrheal medisiner og avføringsmidler (type, dose, start, stopp). Videre endringer i QoL under og etter EBRT. Det vil bli innhentet informasjon om pasientens ernæring, fysiske aktivitet, biokjemiske tiltak og avføringsprøver vil bli undersøkt for endringer i mikrobiom under EBRT.

   Begrunnelse Ernæringens rolle ved akutt RID er ukjent og må avklares. Ny kunnskap på dette feltet vil påvirke klinisk praksis for å sikre evidensbasert ernæringsintervensjon av akutt RID hos pasienter med prostata- og rektalkreft behandlet med EBRT i danske onkologiske sentre.

3. Metodestudiedesign Dette er en prospektiv observasjons multisenterstudie av akutt RID hos pasienter med prostata- og rektalkreft under kurativ EBRT. Studien vil foregå parallelt med pasientenes EBRT, som pågår på hverdager over 39 dager for pasienter med prostatakreft og 28 dager for pasienter med endetarmskreft.

Studieprosedyre Kandidater for studiedeltakelse vil bli identifisert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene og relevante pasienter vil bli invitert. Pasientene vil bli informert muntlig og skriftlig av lege eller prosjektsykepleier ved strålesentrene ved første onkologisk time, hvor pasientens behandlingsplan presenteres.

Hvis pasienten samtykker til studiedeltakelse, vil observasjonene starte ved baseline og samtidig med EBRT. Alle undersøkelser og observasjoner vil bli utført parallelt med pasientens EBRT.

Datainnsamling

Følgende data vil bli registrert:

1. Pasientdata: Sivilstatus, alder, kjønn, komorbiditeter, røyking, histopatologiske data: Primærdiagnose, dato, stadium
2. Behandlingsdata: Behandlingens start- og sluttdato, fraksjonering og totaldose (Gy), feltstørrelse og anatomisk plassering
3. Kliniske undersøkelser: ECOG ytelsesstatus, kroppsvekt, høyde, rektal utforskning, rektal blødning eller slim, oppblåsthet, flatulens, obstipasjon, magesmerter eller tenesmus, fekal eller urininkontinens
4. Medisinering: Medisiner mot diaré (type, dose, start, stopp), avføringsmidler (type, dose, start, stopp), antibiotika (type, dose, start, stopp), opioider (type, dose, start, stopp)
5. Frekvens og klassifisering av RID, kroppsvekt
6. Ernæringsscreening: Kroppsvektutvikling, ernæringsrelaterte symptomer, utvikling av kostinntak
7. Kostholdsvurdering: Kostinntak inklusive væsker
8. Pasientens fysiske aktivitet
9. Livskvalitet (QoL)
10. Biokjemi: Vanligvis vil blodprøver tatt ved baseline bli tatt. Blodprøver for fremtidige protokoller vil bli tatt ved baseline, ved slutten av EBRT og 3 måneder og 8 uker etter slutten av EBRT for henholdsvis prostata- og rektalkreft (kun i Aalborg-kohorten). Blodprøvene vil bli lagret i Aalborg Universitetssykehus biobank.
11. Avføringsprøver kun for pasienter behandlet i Aalborg: F-calprotectin, kortkjedede fettsyrer. Prøver vil bli frosset for påfølgende mikrobiell analyse (f.eks. mikrobiell sammensetning).

Verktøy og laboratorieanalyser AD 1: Elektronisk pasientjournal (EPR) AD 2: EPR AD 3: EPR, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) AD 4: EPR AD 5: Bristol Stool Scale (pasientrapportert avføringsdagbok) AD 6: PG-SGA-kortskjema AD 7: 3-dagers matregistrering AD 8: International Physical Activity Questionnaire (IPAQ-short form) AD 9: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-PRT20 spørreskjema AD 10: EPR (biokjemisk journal) AD 11 : EPJ (mikrobiologisk registrering)

Studieobservasjoner Common Terminology Criteria for Adverse Events Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versjon 5.0., i redusert form) vil bli brukt for å rapportere alvorlighetsgraden av uønskede hendelser som oppstår under EBRT.

Antropometriske mål Høyde måles uten sko til nærmeste 0,5 cm ved hjelp av et stadiometer, som festes til veggen. Kroppsvekten måles med lette klær uten sko til nærmeste 0,1 kg ved bruk av den samme digitale elektroniske vekten som er tilgjengelig på hvert deltakende senter.

Avføringsdagbok Det er utviklet en avføringsdagbok for studien. Avføringsdagboken skal brukes av pasientene til å registrere hyppighet og avføringstype/dag-, dag- og nattetid i henhold til Bristol Stool Scale og videre registrering av bruk av antidiarémedisin.

Pasienter vil veie seg hjemme ukentlig gjennom EBRT og 3 måneder og 8 uker etter avsluttet EBRT for henholdsvis prostata- og endetarmskreft. Kroppsvekten måles til nærmeste 0,1 kg om morgenen med lett påkledning, etter toalettbesøk og før spising og drikking.

Ernæringsscreening Pasientenes ernæringsstatus vil bli vurdert ved å bruke kortskjemaet Patient Generated-Subjective Global Assessment (PG-SGA SF) av kliniske ernæringsfysiologer tilknyttet studien. PG-SGA er et validert ernæringsscreenings- og vurderingsverktøy utviklet spesielt for kreftpasienter (23). PG-SGA SF inkluderer pasientens kroppsvektutvikling (nåværende kroppsvekt, vekt for én og seks måneder siden, og om kroppsvekten har vært stabil, økt eller redusert de siste to ukene), kostinntak (normalt inntak, mer eller mindre enn tidligere), ernæringsrelaterte symptomer samt aktiviteter og funksjon. Dersom pasientskåren når ≥ 3 poeng (23), klassifiseres pasienten med middels risiko for å utvikle dårlig ernæringsstatus/moderat underernæring, mens ≥ 9 poeng klassifiserer pasienten med høy risiko for å utvikle dårlig ernæringsstatus/alvorlig underernæring. (24,25).

Kostholdsvurdering Kostinntak vil bli vurdert med en tredagers matdagbok ved baseline og ved slutten av EBRT. Pasienten vil bli oppringt på telefon eller video av chat-kliniske ernæringsfysiologer tilknyttet studien umiddelbart etter fullført registrering for å utdype eventuelle uklarheter. Kostholdsregistrering vil bli standardisert ved bruk av husholdningsmål (g/dL/porsjon/kopp) (26).

Næringsverdien vil bli analysert ved hjelp av en online matdatabase (Vitakost, 2006-2018, Danmark; https://vitakost.dk).

Fysisk aktivitetsnivå Pasienten vil bli spurt om frekvens og varighet av aktivitet vurdert av International Physical Activity Questionnaire short form (IPAQ SF).

Livskvalitet Pasientopplevde symptomer, funksjonalitet og problemer som påvirker pasientens livskvalitet vil bli vurdert av spørreskjemaene EORTC QLQ-C30 (versjon 3.0.) og EORTC QLQ-PRT20.

Utdeling av spørreskjema Spørreskjemaene PG-SGA SF, IPAQ SF, EORTC QLQ-C30 og EORTC-QLQ-PT20 vil bli sendt til pasientenes e-post, via post eller elektronisk sikkerhetspostkasse (e-Boks).

Avføringsprøver Avføringsprøver skal leveres til avføringslaboratorium umiddelbart etter innsamling. De vil lagres ved -80°C og frysetørkes før de analyseres for mikrobielle metabolitter (SCFA; andre mikrobielle metabolitter), betennelsestilstand (calprotectin). Avføringsprøvene skal videre analyseres for tørrstoff/vanninnhold (indikator på diarébelastning). Videre vil prøver lagres i 2 år for eventuell analyse av den mikrobielle sammensetningen (16S-sekvensering), og deretter vil gjenværende prøvemateriale bli destruert.

4. Statistiske hensyn Det forventes å inkludere minst 100 pasienter i inklusjonsperioden fra 1. juni 2022 til 31. desember 2023. Vi forventer å finne over 30 % av pasientene med akutt RID, hvorfor det nødvendige antall pasienter er estimert som ovenfor. Dataene behandles beskrivende, som gjeldende tall og prosenter. Statistisk kraftberegning er ikke mulig på grunn av denne studiens eksplorative karakterer.

Det vil bli gjort beskrivende analyser. Uni- og multivariate analyser vil bli utført ved bruk av Stata-programvaren, versjon 16 (StataCorp, LLC, TX, USA).

Det vil bli gjort en interimsanalyse etter inkludering av 50 pasienter.

5. Forsøkspersoner Pasienter med prostata- og endetarmskreftpasienter som har begynt å starte kurativ EBRT, henvist til onkologisk avdeling ved danske sykehus som deltar i studien, vil fortløpende screenes for studiekvalifisering i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene.

1. Inklusjonskriterier

   1. Histopatologisk verifisert prostata eller rektal adenokarsinom 2. Begynte å starte kurativ EBRT til bekkenet, med eller uten kjemoterapi eller med eller uten androgen deprivasjonsterapi (ADT) 3. Ytelsesstatus 0-1 4. ≥ 18 år 5. Forståelse og aksept av skriftlig og muntlig informert samtykke på dansk

2. Eksklusjonskriterier

   1. Tidligere behandlet med EBRT eller annen type stråling til bekkenet
   2. Historie om diagnostisert inflammatorisk tarmsykdom
   3. Kolostomi
   4. Svangerskap

   6. Risikoer, bivirkninger og ulemper på kort og lang sikt Denne observasjonsstudien inkluderer ingen risiko for de inkluderte pasientene. Behandlingen deres vil bli utført som standardbehandling. Ulemper er kun knyttet til besvarelse av spørreskjemaer og ekstra blodprøver (se tabell 1 og tabell 2) og for Aalborg-pasienter også innsamling av avføringsprøver.

   7. Uttak av nytt biologisk materiale (blodprøver for fremtidige studier) Det skal opprettes en biobank med sekvensielle blodprøver (PRECA-BIO). Blodprøver av 1 x 4 ml EDTA-blodprøver, 2 x 9 ml serumblodprøver og 1 x 9 ml EDTA-blodprøver tas ved baseline, ved slutten av EBRT og og 3 måneder og 8 uker etter avsluttet EBRT for prostata og henholdsvis endetarmskreft. Plasma og serum isoleres og holdes frosset ved -80°C. Blodprøvene vil oppbevares med et unikt kodenummer, som gjør det mulig å identifisere den enkelte deltaker. Blodprøvene vil bli oppbevart i en biobank ved Aalborg Universitetssykehus i 5 år etter at alt analysearbeid er avsluttet. De fremtidige vitenskapelige undersøkelsene vil bli gjort i henhold til en ny protokoll. Blodprøvene vil bli destruert etter publisering av resultatene. Analyser som ikke er spesifikt knyttet til denne studien, kan bare igangsettes etter ny søknad og godkjenning av Komiteen for helseforskningsetisk.

   Formålet med biobanken er å evaluere prediktive biomarkører i forhold til akutt RID.

   8. Informasjon fra pasientjournal Pasientjournaler vil bli brukt for å identifisere studiekvalifisering for pasienter henvist til onkologiske avdelinger før samtykke. Pasientjournalopplysningene vil bli gitt videre til protokollansvarlige forskere. Potensielle forsøkspersoner kontaktes av forskerne kun med tillatelse fra ansvarlig helsepersonell.

   I henhold til studieprotokollen vil følgende data bli registrert fra pasientjournaler:

   Pasientdata: Sivilstatus, alder, kjønn, røyking, komorbiditeter, histopatologiske data: primærdiagnose, dato, stadium.

   Behandlingsdata: Behandlingens start- og sluttdato, fraksjonering og totaldose (Gy), feltstørrelse og anatomisk plassering.

   Kliniske undersøkelser: ECOG ytelsesstatus, kroppsvekt, høyde, rektal utforskning, rektal blødning eller slim, oppblåsthet, flatulens, obstipasjon, magesmerter eller tenesmus, fekal eller urininkontinens.

   Medisinering: Medisiner mot diaré (type, dose, start, stopp), avføringsmidler (type, dose, start, stopp), antibiotika (type, dose, start, stopp), opioider (type, dose, start, stopp).

   Biokjemi: Rutinemessige blodprøver

   9. Behandling av personopplysninger i prosjektet Datainnsamling Verktøyene (PG-SGAshort form, IPAQ short form, EORTC QLQ-C30 og EORTC QLQ-PRT20) vil bli sendt til pasientens e-postadresse eller sikkerhets elektronisk postkasse (e-Boks) via RedCAP.. Pasientens svar vil bli registrert direkte i RedCAP. Pasienter uten e-postadresse vil få verktøyene via post. Svarene vil bli returnert til primæretterforskeren via frankerte konvolutter, og dataene som registreres vil bli registrert i RedCAP.

   Pasientrapportert avføringsdagbok og 3-dagers matjournal vil bli utlevert i papirversjon ved 1. besøk på strålesenteret. Disse papirversjonene vil bli returnert til primæretterforskeren via frankerte konvolutter, og dataene som er registrert vil bli registrert i RedCAP. Data som samles inn vil bli behandlet i henhold til dansk lov om databeskyttelse og personopplysningsloven. Det er hovedetterforskers ansvar å påse at reglene for datainnsamling og lagring er i samsvar med personopplysningsloven.

   Datalagring Pasientens person-/CPR-nummer vil bli fjernet og erstattet av et kodenummer.

   Alle data vil bli lagret i forskningsdatabasen MM-ICI-ABX i systemet til Research Electronic Data Capture (REDCap) ved den kliniske forskningsenheten, Onkologisk avdeling, Aalborg Universitetssykehus, Nordregionen i Danmark.

   Databeskyttelse Alle data som er lagret i REDCap forskningsdata MM-ICI-ABX vil bli håndtert i henhold til reglene for god klinisk forskningspraksis (27). Forskningsdatabasen vil bli lagret ved Klinisk Forskningsenhet, Onkologisk avdeling, Aalborg Universitetssykehus og eies av Nordregionen i Danmark. Passordet vil kun bli etablert for hovedetterforskeren (Mette Overgaard Holm). Medlemmene av prosjektgruppen vil håndtere dataene i henhold til de danske lovene om beskyttelse av personopplysninger. Pasientens personidentifikasjon (CPR-nummer) vil bli fjernet og erstattet av et kodenummer (anonymisering). Nøkkeldokumentet med informasjon om både personlig ID og kodenummer vil bli deponert hos den kliniske forskningsenhetens prosjektsekretær i henhold til GDPR og dansk lov om beskyttelse av personopplysninger.

   Samarbeidsavtale Det vil bli inngått en samarbeidsavtale mellom hovedetterforskeren i Region Nordjylland og de deltakende lokale etterforskerne i de aktuelle regionene i Danmark (Regionen Hovedstaden, Region Sjælland og Region Syddanmark).

   Studien vil bli utført mellom Region Nordjylland, Region Hovedstaden, Region Sjælland og Region Syddanmark. Studien vil bli utformet av alle ansvarlige deler.

   10. Økonomi Initiativet til dette prosjektet ble tatt av prosjektgruppen, ansatt ved Aalborg Universitetssykehus og Klinisk Institutt, Aalborg Universitet. Deltakere i prosjektgruppen finansieres (delvis eller helt) gjennom sin ansettelse ved Aalborg Universitetssykehus og Klinisk Institutt, Aalborg Universitet.

   Finansiering på 320.000 DKK er innhentet fra Klinisk Institutt, Aalborg Universitet (forskningsfond, U. Falkmer) og fra Region Nord-Danmark på 86.000 DKK (forskningsfond, M.O. Holm), samt 191 850 DKK fra Danish Comprehensive Cancer Center (DCCC) og vil bli brukt til lønn for PhD-studenten (Mette Overgaard Holm), statistiker, samt en koordinerende stab fra hvert deltagende stråleterapisenter. Det er ingen økonomisk fordel for verken de deltakende avdelingene eller de sykehusansatte.

   Finansierne har ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, og beslutninger om å publisere eller utarbeidelse av manuskriptet.

   11. Erstatning og/eller andre ytelser til forsøkspersonene Pasientene vil ikke bli tilbudt noen økonomisk kompensasjon eller andre ytelser på grunn av studiedeltakelse, heller ikke reiseutgifter.

   Pasienter som deltar i studien er omfattet av nasjonal regulering.

   12. Rekruttering av forsøkspersoner og informert samtykke Pasienter vil bli rekruttert fra Onkologisk avdeling ved de deltagende danske sykehusene. Pasientene vil bli screenet fortløpende og invitert til å delta i studien hvis de er kvalifisert. Pasientene vil bli informert muntlig og skriftlig om studien, av onkologen eller sykepleieren, like etter første besøk på onkologisk avdeling. De blir også informert muntlig og skriftlig om at en tredjeperson (f.eks. et familiemedlem) skal være til stede under forklaringen av studien.

   Informasjonen vil bli gitt i et privat rom, hvor samtalen kan foregå uforstyrret. Pasienten vil bli bedt om å kontakte avdelingen på telefon, uavhengig av om de ønsker å delta. Hvis pasienten aksepterer studiedeltakelse, vil pasienten bli bedt om å signere det informerte samtykket og levere det til studiesykepleieren ved første EBRT-avtale.

   13. Publisering av resultater Resultatene uavhengig av positiv, negativ og inkonklusive karakter vil bli publisert i internasjonale fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter og i PhD-avhandlingen til Mette Overgaard Holm.

   Datasletting Alle data i denne studien vil bli slettet 5 år etter publisering av alle resultater.

   14. Vitenskapsetisk seksjon Alle pasienter som er inkludert i studien har signert informasjonen de har brukt for dette kliniske forskningsprosjektet. Studien er initiert som en faglig protokoll fra prosjektgruppen. Medlemmene har ingen interessekonflikt. Godkjenningen vil bli søkt hos Vitenskapsetisk komité Nordre Danmark. Studieprotokollen vil bli registrert i ClinicalTrial.gov og i Region Nord-Danmark.

   15. Informasjon om kompensasjonsordning Ikke relevant for dette prosjektet.

   Liste over referanser

   1. McBride WH, Schaue D. Strålingsindusert vevsskade og respons. J Pathol. 2020;250(5):647-55.
   2. Andreyev J. Gastrointestinale symptomer etter bekkenstrålebehandling: en ny forståelse for å forbedre håndteringen av symptomatiske pasienter. Lancet Oncol. 2007;8(11):1007-17.
   3. Muls AC. Gastrointestinale konsekvenser av kreftbehandling og den bredere konteksten: En dårlig magefølelse. Acta Oncol. 2014;53(3):297-306.
   4. Morris K AL. Bekkenstrålebehandling: Mellom glede og katastrofe. World J Gastrointest Surg. 2015;7(11):279.
   5. Stacey R, Green JT. Strålingsindusert tynntarmsykdom: siste utvikling og klinisk veiledning. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5(1):15-29.
   6. Andreyev HJN, Davidson SE, Gillespie C, Allum WH, Swarbrick E. Praksisveiledning om håndtering av akutte og kroniske gastrointestinale problemer som oppstår som et resultat av behandling for kreft. Mage. 2012;61(2):179-92.
   7. Khalid U, McGough C, Hackett C, Blake P, Harrington KJ, Khoo VS, et al. Et modifisert spørreskjema om inflammatorisk tarmsykdom og Vaizey Incontinence-spørreskjemaet er mer sensitive mål på akutt gastrointestinal toksisitet under bekkenstrålebehandling enn RTOG-gradering. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(5):1432-41.
   8. Barnett GC, De Meerleer G, Gulliford SL, Sydes MR, Elliott RM, Dearnaley DP. The Impact of Clinical Factors on the Development of Late Radiation Toxicity: Resultater fra Medical Research Council RT01 Trial (ISRCTN47772397). Clin Oncol. 2011;23(9):613-24. Tilgjengelig fra: http://dx.doi.org/10.1016/j.clon.2011.03.001
   9. O'Brien PC, Franklin CI, Poulsen MG, Joseph DJ, Spry NS, Denham JW. Akutte symptomer, ikke rektalt administrert sukralfat, predikerer for sen strålingsproktitt: Langtidsoppfølging av en fase III-studie - Trans-Tasman Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54(2):442-9.
   10. SKA. Stråleinduceret diarré - symptombehandling. 2012. Tilgjengelig fra: http://www.skaccd.org/index.php?option=com_docman&task=doc_view&gid=228&Itemid=102
   11. Steineck G. Kostfiber under strålebehandling - en placebokontrollert randomisert studie (FIDURA) [Internett]. 2020. Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04534075
   12. Lawrie TA, Green JT, Beresford M, Wedlake L, Burden S, Davidson SE, et al. Intervensjoner for å redusere akutte og sene uønskede gastrointestinale effekter av bekkenstrålebehandling for primær bekkenkreft. Cochrane Database Syst Rev. 2018;2018(1).
   13. Murphy J, Stacey D, Crook J, Thompson B, Panetta D. Testing av kontroll av strålingsindusert diaré med et psyllium-bulkmiddel: en pilotstudie. Can Oncol Nurs J. 2000;10(3):96-100.
   14. Itoh Y, Mizuno M, Ikeda M, Nakahara R, Kubota S, Ito J, et al. En randomisert, dobbeltblind pilotforsøk med hydrolysert riskli versus placebo for radiobeskyttende effekt på akutt gastroenteritt sekundært til kjemoradioterapi hos pasienter med livmorhalskreft. Evidensbasert komplement Altern Med. 2015;2015.
   15. Wedlake LJ, McGough C, Shaw C, Klopper T, Thomas K, Lalji A, et al. Klinisk studie: Effekten av en lav eller PRECANU_Protocol_vers 4.0_16.05.2022 Side 16 av 16 Frekvens og klassifisering av stråleindusert diaré hos pasienter med prostata- og endetarmskreft under kurativ ekstern strålebehandling modifisert fettdiett for forebygging av gastrointestinal toksisitet hos pasienter som får strålebehandling for bekkenkreft. J Hum Nutr Diet. 2012;25(3):247-59.
   16. Stryker JA, Bartholomew M. Feil ved laktosebegrensede dietter for å forhindre strålingsindusert diaré hos pasienter som gjennomgår bestråling av hele bekkenet. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986;12(5):789-92.
   17. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Vidal PM, Camilo ME. Kostholdsveiledning forbedrer pasientresultater: En prospektiv, randomisert, kontrollert studie i kolorektal kreftpasienter som gjennomgår strålebehandling. J Clin Oncol. 2005;23(7):1431-8.
   18. Kozelsky TF, Meyers GE, Sloan JA, Shanahan TG, Dick SJ, Moore RL, et al. Fase III dobbeltblind studie av glutamin versus placebo for forebygging av akutt diaré hos pasienter som får bekkenstrålebehandling. J Clin Oncol. 2003;21(9):1669-74.
   19. Rotovnik Kozjek N, Kompan L, Soeters P, Oblak I, Mlakar Mastnak D, Možina B, et al. Oral glutamintilskudd under preoperativ radiokjemoterapi hos pasienter med endetarmskreft: En randomisert dobbeltblindet, placebokontrollert pilotstudie. Clin Nutr. 2011;30(5):567-70.
   20. Vidal-Casariego A, Calleja-Fernández A, De Urbina-González JJO, Cano-Rodríguez I, Cordido F, Ballesteros-Pomar MD. Effekten av glutamin i forebygging av akutt stråling enteritt: En randomisert kontrollert studie. J Foreldre Angi Nutr. 2014;38(2):205-13.
   21. Emami B. Toleranse for normalt vev til bestråling. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21:109-22.
   22. Kavanagh BD, Pan CC, Dawson LA, Das SK, Li XA, Ten Haken RK, et al. Strålingsdose-volumeffekter i mage og tynntarm. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3 SUPPL.):101-7.
   23. Abbott J, Teleni L, McKavanagh D, Watson J, McCarthy AL, Isenring E. Patient-Generated Subjective Global Assessment Short Form (PG-SGA SF) er et gyldig screeningsverktøy i polikliniske kjemoterapipasienter. Støtteomsorg Kreft. 2016;24(9):3883-7. Tilgjengelig fra: http://dx.doi.org/10.1007/s00520-016-3196-0
   24. Jager-Wittenaar H, Ottery FD. Vurdering av ernæringsstatus ved kreft: Rollen til pasientgenerert subjektiv global vurdering. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2017;20(5):322-9.
   25. Ottery FD. Definisjon av standardisert ernæringsvurdering og intervensjonsveier i onkologi. Ernæring. 1996;12(SUPPL.1):15-9.
   26. Ygil KH. Mål, vekt og porsjonsstørrelser på næringsmidler [Internett]. 2013. 58 sider. Tilgjengelig fra: www.food.dtu.dk
   27. WHO GCPs. Håndbok for god klinisk forskningspraksis (GCP): veiledning for implementering. Journal of Epidemiology & Community Health. 2002. Tilgjengelig fra: https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/gcp1.pdf