Diarrea inducida por radiación durante la EBRT curativa del cáncer de próstata y recto (PRECANU)

Frecuencia y clasificación de la diarrea inducida por radiación en pacientes con cáncer de próstata y recto durante la radioterapia externa curativa

Acrónimo: PRECANÚ

1. Antecedentes El cáncer de próstata y recto se encuentran entre los tipos de cáncer más comunes en Dinamarca y constituyen la mayoría de los pacientes que reciben radioterapia curativa de la pelvis pequeña. Un efecto secundario bien conocido de la radioterapia de haz externo (EBRT) en la pelvis es la diarrea inducida por radiación (RID). Cuando se administra radiación ionizante al paciente, se dañan tanto el tumor como las células circundantes. Por lo tanto, la irradiación del cáncer de próstata y recto conducirá inevitablemente al daño de los componentes celulares de la mucosa intestinal cercanos. Este daño celular está causando el RID (1). La EID se reporta como el problema con mayor impacto en la calidad de vida (CdV) relacionada con la salud y el comportamiento social (2,3). La RID puede dar lugar a la cancelación o el aplazamiento de la EBRT, con la consiguiente reducción del efecto del tratamiento, pero también a la pérdida de peso corporal y masa muscular (4,5).

   Hasta aprox. El 70 % de los pacientes que reciben radiación pélvica experimentan RID aguda (6). Por lo general, ocurre dos semanas después del inicio de la EBRT y alcanza su punto máximo durante 4-5 semanas. (7). La EID aguda puede cesar unas pocas semanas después de finalizar la EBRT, pero aumenta el riesgo de desarrollar EID crónica (8,9).

   Un informe de la Asociación Danesa de Departamentos de Cáncer (SKA) recomienda restricciones dietéticas en forma de reducción de la ingesta de grasas, fibra, leche, alimentos picantes y alcohol como prevención de la EID aguda (10). En 2020, se realizó un estudio piloto descriptivo nacional en los ocho centros de radiación de Dinamarca a través de la Red Nacional de Investigación sobre Nutrición en el Cáncer (NARNUCA). El estudio mostró que el personal de salud reconoce la EID pero no está actuando sistemáticamente sobre ella. No todos los pacientes reciben consejo dietético por EIR y entre los centros que dan consejo dietético existen grandes diferencias entre ellos (no publicado).

   Un ensayo aleatorizado controlado con placebo (RCT, por sus siglas en inglés) sueco en curso descubre el efecto de la fibra dietética alta versus baja en las 15 clínicas de oncología del país (11). Se esperan sus hallazgos y conclusiones.

   Recientemente, una revisión sistemática Cochrane revela poca evidencia de intervenciones dietéticas en la EID debido a la escasez de estudios y la baja calidad científica (12). Común a la mayoría de los estudios son las intervenciones únicas en la dieta del paciente, p. alto en fibra (13,14), bajo en grasa (15), bajo en lactosa (16), alto en proteína (17) o glutamina (18-20). Los estudios mencionados logran un efecto modesto o nulo sobre la EID y los resultados son contradictorios (12). Un inconveniente grave de la revisión Cochrane fue que incluyó estudios anteriores a 2005, con radioterapia administrada tanto antes como después de la cirugía, así como con técnicas de radioterapia que resultaron en dosis más altas para el tejido normal. Es bien sabido que el volumen del campo de radiación tiene un gran impacto en la gravedad de la RID y las técnicas de radiación más nuevas permiten campos de menor volumen (21,22).

   Existe una falta de consenso sobre cómo se informa la EID aguda, como la definición de EID (frecuencia), la clasificación y los cambios durante la EBRT. También hay una falta de conocimiento de los cambios en los microbiomas que pueden contribuir a la RID. El papel de la intervención dietética durante la EBRT también podría influir en la RID.

2. Objetivo El objetivo de este estudio prospectivo de observación es investigar la frecuencia, la gravedad y los cambios de la RID aguda en pacientes con cáncer de próstata y recto, así como el papel de la nutrición y los cambios en el microbioma durante la EBRT curativa.

   Hipótesis: El nuevo conocimiento sobre la frecuencia, severidad y cambios de la EID, así como la nutrición del paciente durante la EBRT es un requisito previo para diseñar un estudio de intervención con el objetivo final de mejorar la EID aguda en estos pacientes.

   Criterios de valoración (medidas) Los criterios de valoración son información sobre la frecuencia de RID medida como número medio de deposiciones por día/semana, distribución diurna/nocturna durante la EBRT.

   Los puntos de medición son la clasificación de RID medidos como Common Terminology Criteria (CTCAE)/Bristol Stool Scale (diarrea, hemorragia rectal, distensión abdominal, dolor abdominal, tenesmo, proctitis, fisura rectal, mucosidad, flatulencia e incontinencia fecal), puntuación y uso de medicación antidiarreica y laxantes (tipo, dosis, inicio, suspensión). Además, los cambios en la calidad de vida durante y después de la EBRT. Se obtendrá información sobre la nutrición, la actividad física, las medidas bioquímicas y las muestras fecales del paciente para detectar cambios en el microbioma durante la EBRT.

   Justificación Se desconoce el papel de la nutrición en la EID aguda y debe aclararse. Los nuevos conocimientos en este campo tendrán un impacto en la práctica clínica para garantizar una intervención nutricional basada en la evidencia de la RID aguda en pacientes con cáncer de próstata y recto tratados con EBRT en centros oncológicos daneses.

3. Método Diseño del estudio Este es un estudio observacional prospectivo multicéntrico de RID aguda en pacientes con cáncer de próstata y recto durante la EBRT curativa. El estudio se llevará a cabo en paralelo con la EBRT de los pacientes, que se realiza de lunes a viernes durante 39 días para pacientes con cáncer de próstata y 28 días para pacientes con cáncer de recto.

Procedimiento del estudio Los candidatos para participar en el estudio se identificarán de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión y se invitará a los pacientes pertinentes. Los pacientes serán informados oralmente y por escrito por un médico o enfermera del proyecto en los centros de radiación en la primera cita de oncología, donde se presenta el plan de tratamiento del paciente.

Si el paciente da su consentimiento para participar en el estudio, las observaciones comenzarán al inicio y de manera concomitante con la EBRT. Todos los exámenes y observaciones se realizarán en paralelo con la EBRT del paciente.

Recopilación de datos

Se registrarán los siguientes datos:

1. Datos del paciente: Estado civil, edad, sexo, comorbilidades, tabaquismo, datos histopatológicos: Diagnóstico primario, fecha, estadio
2. Datos del tratamiento: fecha de inicio y finalización del tratamiento, fraccionamiento y dosis total (Gy), tamaño del campo y localización anatómica
3. Exploraciones clínicas: estado funcional ECOG, peso corporal, talla, exploración rectal, hemorragia o mucosidad rectal, distensión abdominal, flatulencia, estreñimiento, dolor abdominal o tenesmo, incontinencia fecal u urinaria
4. Medicamentos: Antidiarreicos (tipo, dosis, inicio, suspensión), laxantes (tipo, dosis, inicio, suspensión), antibióticos (tipo, dosis, inicio, suspensión), opioides (tipo, dosis, inicio, suspensión)
5. Frecuencia y clasificación de RID, peso corporal
6. Evaluación nutricional: desarrollo del peso corporal, síntomas relacionados con la nutrición, desarrollo de la ingesta dietética
7. Evaluación dietética: Ingesta dietética que incluye líquidos
8. Actividad física del paciente.
9. Calidad de vida (CV)
10. Bioquímica: Se obtendrán de forma rutinaria muestras de sangre recogidas al inicio del estudio. Las muestras de sangre para protocolos futuros se recolectarán al inicio, al final de la EBRT y 3 meses y 8 semanas después del final de la EBRT para el cáncer de próstata y recto, respectivamente (solo en la cohorte de Aalborg). Las muestras de sangre se almacenarán en el biobanco del Hospital Universitario de Aalborg.
11. Muestras de heces solo para pacientes tratados en Aalborg: F-calprotectina, ácidos grasos de cadena corta. Las muestras se congelarán para su posterior análisis microbiano (p. composición microbiana).

Herramientas y análisis de laboratorio AD 1: Registro electrónico del paciente (EPR) AD 2: EPR AD 3: EPR, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) AD 4: EPR AD 5: Bristol Stool Scale (diario de heces informado por el paciente) AD 6: PG-SGA-formulario corto AD 7: Registros de alimentos de 3 días AD 8: Cuestionario internacional de actividad física (IPAQ-formulario corto) AD 9: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-PRT20 cuestionarios AD 10: EPR (registro bioquímico) AD 11 : EPR (registro microbiológico)

Observaciones del estudio Criterios de terminología común para eventos adversos Los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE, versión 5.0., en forma reducida) se utilizarán para informar la gravedad de los eventos adversos que ocurren durante la EBRT.

Medidas antropométricas La altura se mide sin zapatos con una precisión de 0,5 cm utilizando un estadiómetro, que se fija a la pared. El peso corporal se mide con ropa ligera y sin zapatos con una precisión de 0,1 kg utilizando la misma balanza electrónica digital disponible en cada centro participante.

Diario de heces Se desarrolla un diario de informes de heces para el estudio. Los pacientes utilizarán el diario de heces para registrar la frecuencia y el tipo de heces/día, día y noche según la escala de heces de Bristol y, además, registrar el uso de medicación antidiarreica.

Los pacientes se pesarán en casa semanalmente durante la EBRT y 3 meses y 8 semanas después del final de la EBRT para el cáncer de próstata y recto, respectivamente. El peso corporal se mide con una precisión de 0,1 kg por la mañana con ropa ligera, después de ir al baño y antes de comer y beber.

Cribado nutricional El estado nutricional de los pacientes será evaluado mediante el formulario abreviado de Evaluación global subjetiva generada por el paciente (PG-SGA SF) por dietistas clínicos afiliados al estudio. PG-SGA es una herramienta validada de detección y evaluación nutricional desarrollada específicamente para pacientes con cáncer (23). Los PG-SGA SF incluyen el desarrollo del peso corporal del paciente (peso corporal actual, peso hace uno y seis meses, y si el peso corporal se ha mantenido estable, aumentado o disminuido en las últimas dos semanas), la ingesta dietética (ingesta normal, más o menos). menos que el anterior), síntomas relacionados con la nutrición, así como actividades y funciones. Si la puntuación del paciente alcanza ≥ 3 puntos (23), el paciente se clasifica como de riesgo medio de desarrollar mal estado nutricional/desnutrición moderada, mientras que ≥ 9 puntos clasifica al paciente como de alto riesgo de desarrollar mal estado nutricional/desnutrición severa (24,25).

Evaluación dietética La ingesta dietética se evaluará con un diario de alimentos de tres días al inicio y al final de la EBRT. Los dietistas clínicos afiliados al estudio llamarán al paciente por teléfono o video inmediatamente después de completar el registro para aclarar cualquier ambigüedad. El registro dietético se estandarizará utilizando medidas caseras (g/dL/ración/taza) (26).

El valor nutricional se analizará utilizando una base de datos de alimentos en línea (Vitakost, 2006-2018, Dinamarca; https://vitakost.dk).

Nivel de actividad física Se le preguntará al paciente sobre la frecuencia y duración de la actividad evaluada por el cuestionario internacional de actividad física (IPAQ SF).

Calidad de vida Los síntomas experimentados por el paciente, la funcionalidad y los problemas que afectan la calidad de vida del paciente se evaluarán mediante los cuestionarios EORTC QLQ-C30 (versión 3.0.) y EORTC QLQ-PRT20.

Distribución de cuestionarios Los cuestionarios PG-SGA SF, IPAQ SF, EORTC QLQ-C30 y EORTC-QLQ-PT20 serán enviados al correo electrónico de los pacientes, vía mail o buzón electrónico de seguridad (e-Boks).

Muestras fecales Las muestras fecales deben entregarse al laboratorio de heces inmediatamente después de su recolección. Se almacenarán a -80 °C y se liofilizarán antes de analizar los metabolitos microbianos (SCFA; otros metabolitos microbianos), el estado de inflamación (calprotectina). Además, las muestras fecales se analizarán para determinar el contenido de agua/materia seca (indicador de la carga de diarrea). Además, las muestras se almacenarán durante 2 años para un eventual análisis de la composición microbiana (secuenciación 16S) y, posteriormente, se destruirá el material de muestra restante.

4. Consideraciones estadísticas Se espera incluir al menos 100 pacientes durante el período de inclusión del 1 de junio de 2022 al 31 de diciembre de 2023. Esperamos encontrar por encima del 30% de los pacientes con EID aguda, por lo que el número de pacientes requerido se estima como arriba. Los datos se procesan de forma descriptiva, como números actuales y porcentajes. El cálculo de la potencia estadística no es posible debido al carácter exploratorio de este estudio.

Se realizarán análisis descriptivos. Los análisis uni y multivariados se realizarán utilizando el software Stata, versión 16 (StataCorp, LLC, TX, EE. UU.).

Se realizará un análisis intermedio después de la inclusión de 50 pacientes.

5. Sujetos Los pacientes con cáncer de próstata y recto que comenzaron a recibir EBRT curativa, remitidos al departamento de oncología de los hospitales daneses que participan en el estudio, serán evaluados consecutivamente para determinar la elegibilidad del estudio de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión.

1. Criterios de inclusión

   1. Adenocarcinoma de próstata o recto verificado histopatológicamente 2. Comenzó a iniciar EBRT curativa en la pelvis, con o sin quimioterapia o con o sin terapia de privación de andrógenos (ADT) 3. Estado funcional 0-1 4. ≥ 18 años de edad 5. Comprensión y aceptación del consentimiento informado por escrito y oralmente en danés

2. Criterio de exclusión

   1. Tratamiento anterior con EBRT u otro tipo de radiación en la pelvis
   2. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal diagnosticada.
   3. Colostomía
   4. El embarazo

   6. Riesgos, efectos secundarios y desventajas a corto y largo plazo Este estudio observacional no incluye ningún riesgo para los pacientes incluidos. Su tratamiento se llevará a cabo como estándar de atención. Las desventajas solo están relacionadas con la respuesta a los cuestionarios y las muestras de sangre adicionales (ver Tabla 1 y Tabla 2) y para los pacientes de Aalborg también la recolección de muestras de heces.

   7. Extracción de nuevo material biológico (muestras de sangre para futuros estudios) Se establecerá un biobanco de muestras de sangre secuenciales (PRECA-BIO). Se extraen muestras de sangre de 1 x 4 ml de muestras de sangre con EDTA, 2 x 9 ml de muestras de sangre sérica y 1 x 9 ml de muestras de sangre con EDTA al inicio, al final de la EBRT y 3 meses y 8 semanas después del final de la EBRT para próstata y cáncer de recto, respectivamente. El plasma y el suero se aíslan y se mantienen congelados a -80°C. Las muestras de sangre se mantendrán con un número de código único, que permite la identificación del participante individual. Las muestras de sangre se mantendrán en un biobanco en el Hospital Universitario de Aalborg durante 5 años después de que haya finalizado todo el trabajo analítico. Las futuras investigaciones científicas se realizarán de acuerdo con un nuevo protocolo. Las muestras de sangre serán destruidas después de la publicación de los resultados. Los análisis que no se relacionen específicamente con este estudio solo pueden iniciarse después de una nueva solicitud y aprobación por parte del Comité de Ética en Investigación en Salud.

   El objetivo del biobanco es evaluar biomarcadores predictivos en relación con la EID aguda.

   8. Información de los registros de los pacientes Los registros de los pacientes se utilizarán para identificar la elegibilidad para el estudio de los pacientes derivados a los departamentos de oncología antes del consentimiento. La información del historial del paciente se transmitirá a los investigadores responsables del protocolo. Los sujetos potenciales son contactados por los investigadores solo con el permiso de los profesionales de la salud responsables.

   De acuerdo con el protocolo del estudio, se registrarán los siguientes datos de los registros de los pacientes:

   Datos del paciente: Estado civil, edad, sexo, tabaquismo, comorbilidades, datos histopatológicos: diagnóstico principal, fecha, estadio.

   Datos del tratamiento: Fecha de inicio y finalización del tratamiento, fraccionamiento y dosis total (Gy), tamaño del campo y localización anatómica.

   Exploraciones clínicas: estado funcional ECOG, peso corporal, talla, exploración rectal, hemorragia o mucosidad rectal, distensión abdominal, flatulencia, estreñimiento, dolor abdominal o tenesmo, incontinencia fecal u urinaria.

   Medicamentos: Antidiarreicos (tipo, dosis, inicio, suspensión), laxantes (tipo, dosis, inicio, suspensión), antibióticos (tipo, dosis, inicio, suspensión), opioides (tipo, dosis, inicio, suspensión).

   Bioquímica: muestras de sangre de rutina

   9. Tratamiento de datos personales en el proyecto Recogida de datos Las herramientas (PG-SGAforma abreviada, IPAQ forma abreviada, EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-PRT20) se enviarán a la dirección de correo electrónico del paciente o buzón electrónico de seguridad (e-Boks) vía RedCAP. Las respuestas de los pacientes serán registradas directamente en RedCAP. Los pacientes sin dirección de correo electrónico recibirán las herramientas por correo. Las respuestas se devolverán al investigador principal mediante sobres franqueados y los datos registrados se registrarán en RedCAP.

   El diario de heces informado por el paciente y los registros de alimentos de 3 días se entregarán en versiones impresas en la primera visita al centro de radiación. Estas versiones en papel serán devueltas al investigador principal a través de sobres franqueados y los datos registrados serán registrados en RedCAP. Los datos recopilados se manejarán de acuerdo con la ley danesa de protección de datos y la Ley de datos personales. Es responsabilidad del investigador principal asegurarse de que las normas y reglamentos de recopilación y almacenamiento de datos cumplan con la Ley de Datos Personales.

   Almacenamiento de datos El número de identificación personal/CPR del paciente será eliminado y reemplazado por un número de código.

   Todos los datos se almacenarán en la base de datos de investigación MM-ICI-ABX en el sistema de Captura Electrónica de Datos de Investigación (REDCap) en la unidad de investigación clínica, Departamento de Oncología, Hospital Universitario de Aalborg, Región Norte de Dinamarca.

   Protección de datos Todos los datos almacenados en la REDCap research data MM-ICI-ABX serán tratados de acuerdo con las normas de Buenas Prácticas de Investigación Clínica (27). La base de datos de investigación se almacenará en la Unidad de Investigación Clínica, Departamento de Oncología, Hospital Universitario de Aalborg y será propiedad de la Región Norte de Dinamarca. La contraseña se establecerá únicamente para el investigador principal (Mette Overgaard Holm). Los miembros del grupo del proyecto manejarán los datos de acuerdo con las leyes danesas de protección de datos personales. La identificación personal del paciente (número CPR) será eliminada y reemplazada por un número de código (anonimización). El documento clave con información sobre la identificación personal y el número de código se depositará en la secretaría del proyecto de la unidad de investigación clínica de acuerdo con GDPR y las leyes danesas de protección de datos personales.

   Acuerdo de colaboración El acuerdo de colaboración se realizará entre el investigador principal de la región del norte de Dinamarca y los investigadores locales participantes de las regiones reales de Dinamarca (la región de la capital de Dinamarca, la región de Zelanda y la región del sur de Dinamarca).

   El estudio se realizará entre la región del norte de Dinamarca, la región de la capital de Dinamarca, la región de Zelanda y la región del sur de Dinamarca. El estudio será diseñado por todas las partes responsables.

   10. Economía La iniciativa de este proyecto fue tomada por el grupo de proyecto, empleado en el Hospital Universitario de Aalborg y el Instituto Clínico de la Universidad de Aalborg. Los participantes en el grupo del proyecto son financiados (parcial o completamente) a través de su empleo en el Hospital Universitario e Instituto Clínico de Aalborg, Universidad de Aalborg.

   Se obtuvo una financiación de 320 000 DKK del Instituto Clínico de la Universidad de Aalborg (fondo de investigación, U. Falkmer) y de la Región Norte de Dinamarca de 86 000 DKK (fondo de investigación, M.O. Holm), así como 191 850 DKK del Danish Comprehensive Cancer Center (DCCC) y se utilizarán para el salario de la estudiante de doctorado (Mette Overgaard Holm), estadística y personal coordinador de cada centro de radioterapia participante. No hay beneficio económico ni para los departamentos participantes ni para los empleados del hospital.

   Los financiadores no tienen ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, y las decisiones de publicación o preparación del manuscrito.

   11. Compensación y/u otros beneficios a los sujetos No se ofrecerá a los pacientes ninguna compensación económica u otros beneficios por la participación en el estudio, ni gastos de viaje.

   Los pacientes que participan en el estudio están cubiertos por la normativa nacional.

   12. Reclutamiento de sujetos y consentimiento informado Los pacientes serán reclutados del Departamento de Oncología de los hospitales daneses participantes. Los pacientes serán evaluados consecutivamente e invitados a participar en el estudio si son elegibles. Los pacientes serán informados oralmente y por escrito sobre el estudio, por el oncólogo o enfermera, justo después de la primera visita al departamento de oncología. También se les informa oralmente y por escrito que una tercera persona (por ejemplo, un miembro de la familia) estará presente durante la explicación del estudio.

   La información se proporcionará en una sala privada, donde la conversación puede tener lugar sin interrupciones. Se le pedirá al paciente que se comunique con el departamento por teléfono, independientemente de si desea participar. Si el paciente acepta participar en el estudio, se le pedirá que firme el consentimiento informado y se lo entregue a la enfermera del estudio en la primera cita de EBRT.

   13. Publicación de resultados Los resultados, independientemente de su carácter positivo, negativo y no concluyente, se publicarán en revistas científicas internacionales revisadas por pares y en la tesis doctoral de Mette Overgaard Holm.

   Eliminación de datos Todos los datos de este estudio se eliminarán 5 años después de la publicación de todos los resultados.

   14. Sección de ética científica Todos los pacientes incluidos en el estudio han firmado su información utilizada para este proyecto de investigación clínica. El estudio se inicia como un protocolo académico del grupo de proyecto. Los miembros no tienen ningún conflicto de interés. La aprobación se solicitará en el Comité de Ética Científica de la Región Norte de Dinamarca. El protocolo del estudio se registrará en ClinicalTrial.gov y en la Región Norte de Dinamarca.

   15. Información del esquema de compensación No relevante para este proyecto.

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