Strålingsinduceret diarré under helbredende EBRT af prostata- og endetarmskræft (PRECANU)

Hyppighed og klassificering af strålingsinduceret diarré hos patienter med prostata- og endetarmskræft under helbredende ekstern strålebehandling

Akronym: PRECANU

1. Baggrund Prostata- og endetarmskræft er blandt de mest almindelige kræfttyper i Danmark og udgør størstedelen af ​​de patienter, der får helbredende strålebehandling af det lille bækken. En velkendt bivirkning af ekstern strålebehandling (EBRT) til bækkenet er strålingsinduceret diarré (RID). Når der gives ioniserende stråling til patienten, beskadiges både tumor og de omkringliggende celler. Bestråling af prostata- og endetarmskræft vil således uundgåeligt føre til beskadigelse af de nærliggende cellekomponenter i tarmslimhinden. Denne cellulære skade forårsager RID (1). RID rapporteres som det problem, der har størst indflydelse på sundhedsrelateret livskvalitet (QoL) og social adfærd (2,3). RID kan føre til annulleret eller udskudt EBRT, som følge heraf med nedsat behandlingseffekt, men også til tab af kropsvægt og muskelmasse (4,5).

   Op til ca. 70 % af patienterne, der får bækkenstråling, oplever akut RID (6). Det forekommer normalt to uger efter start af EBRT og topper i løbet af 4-5 uger. (7). Akut RID kan ophøre et par uger efter afslutningen af ​​EBRT, men øger risikoen for at udvikle kronisk RID (8,9).

   En rapport fra Kræftens Afdelinger (SKA) anbefaler kostrestriktioner i form af reduktion i indtaget af fedt, fibre, mælk, krydret mad og alkohol som forebyggelse af akut RID (10). I 2020 blev der gennemført et nationalt beskrivende pilotstudie i Danmarks otte strålecentre via National Research Network on Nutrition in Cancer (NARNUCA). Undersøgelsen viste, at sundhedspersonalet anerkender RID, men ikke handler systematisk på det. Ikke alle patienter får kostråd til RID og blandt centre, der yder kostråd, er der store forskelle mellem dem (upubliceret).

   Et igangværende svensk randomiseret placebo-kontrolleret forsøg (RCT) afdækker effekten af ​​høj kontra lav kostfiber i landets 15 onkologiske klinikker (11). Deres resultater og konklusioner afventes.

   For nylig afslørede et systematisk Cochrane-review lav evidens for diætinterventioner i RID på grund af få undersøgelser og lav videnskabelig kvalitet (12). Fælles for de fleste undersøgelser er enkeltindgreb i patientens kost, f.eks. fiberrigt (13,14), fedtfattigt (15), laktosereduceret (16), højt proteinindhold (17) eller glutamin (18-20). De nævnte studier opnår ingen eller beskeden effekt på RID og resultaterne er modstridende (12). En alvorlig ulempe ved Cochrane-gennemgangen var, at den omfattede undersøgelser før 2005, med strålebehandling givet både før og efter operationen, samt med strålebehandlingsteknikker, der resulterede i højere doser til det normale væv. Det er velkendt, at strålingsfeltets volumen i høj grad påvirker alvoren af ​​RID, og ​​nyere strålingsteknikker tillader mindre volumenfelter (21,22).

   Der er mangel på konsensus om, hvordan akut RID rapporteres, såsom definition af RID (frekvens), klassificering og ændringerne under EBRT. Der mangler også viden om ændringer i mikrobiomer, som kan bidrage til RID. Rollen af ​​diætintervention under EBRT kan også påvirke RID.

2. Formål Formålet med dette prospektive observationsstudie er at undersøge hyppigheden, sværhedsgraden og ændringerne af akut RID hos patienter med prostata- og rektalcancer samt ernæringens rolle og ændringer i mikrobiom under helbredende EBRT.

   Hypotese: Ny viden om hyppigheden, sværhedsgraden og ændringerne af RID, samt patientens ernæring under EBRT er en forudsætning for at designe et interventionsstudie med det ultimative mål at forbedre akut RID hos disse patienter.

   Endpoints (mål) Endpoints er information om hyppigheden af ​​RID målt som gennemsnitligt antal afføringer pr. dag/uge, fordeling dag/nat under EBRT.

   Målepunkter er klassificering af RID målt som Common Terminology Criteria (CTCAE)/Bristol Stool Scale (diarré, rektal blødning, oppustethed, mavesmerter, tenesmus, proctitis, rektal fissur, slim, flatulens og fækal inkontinens), score og brug af antidiarrheal medicin og afføringsmidler (type, dosis, start, stop). Desuden ændringer i QoL under og efter EBRT. Der vil blive indhentet oplysninger om patientens ernæring, fysiske aktivitet, biokemiske målinger og fæcesprøver vil blive undersøgt for ændringer i mikrobiom under EBRT.

   Begrundelse Ernæringens rolle ved akut RID er ukendt og skal afklares. Ny viden på dette felt vil påvirke klinisk praksis for at sikre evidensbaseret ernæringsintervention af akut RID hos patienter med prostata- og endetarmskræft behandlet med EBRT i danske onkologiske centre.

3. Metodestudiedesign Dette er en prospektiv observationel multicenterundersøgelse af akut RID hos patienter med prostata- og rektalcancer under helbredende EBRT. Undersøgelsen vil foregå sideløbende med patienternes EBRT, som pågår på hverdage over 39 dage for patienter med prostatacancer og 28 dage for patienter med endetarmskræft.

Studieprocedure Kandidater til undersøgelsesdeltagelse vil blive identificeret i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne, og relevante patienter vil blive inviteret. Patienterne vil blive informeret mundtligt og skriftligt af læge eller projektsygeplejerske på strålecentrene ved første onkologisk samtale, hvor patientens behandlingsplan fremlægges.

Hvis patienten giver samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil observationerne starte ved baseline og samtidig med EBRT. Alle undersøgelser og observationer vil blive udført parallelt med patientens EBRT.

Dataindsamling

Følgende data vil blive registreret:

1. Patientdata: Civilstatus, alder, køn, komorbiditeter, rygning, histopatologiske data: Primær diagnose, dato, stadium
2. Behandlingsdata: Behandlingens start- og slutdato, fraktionering og total dosis (Gy), feltstørrelse og anatomisk placering
3. Kliniske undersøgelser: ECOG præstationsstatus, kropsvægt, højde, rektal udforskning, rektal blødning eller slim, oppustethed, flatulens, obstipation, mavesmerter eller tenesmus, fækal eller urininkontinens
4. Medicin: Antidiarrémedicin (type, dosis, start, stop), afføringsmidler (type, dosis, start, stop), antibiotika (type, dosis, start, stop), opioider (type, dosis, start, stop)
5. Hyppighed og klassificering af RID, kropsvægt
6. Ernæringsscreening: Udvikling af kropsvægt, ernæringsrelaterede symptomer, udvikling af kostindtag
7. Kostvurdering: Diætindtag inklusive væsker
8. Patientens fysiske aktivitet
9. Livskvalitet (QoL)
10. Biokemi: Der vil rutinemæssigt blive taget blodprøver opsamlet ved baseline. Blodprøver til fremtidige protokoller vil blive indsamlet ved baseline, ved slutningen af ​​EBRT og 3 måneder og 8 uger efter afslutningen af ​​EBRT for henholdsvis prostata- og rektalcancer (kun i Aalborg-kohorten). Blodprøverne vil blive opbevaret i Aalborg Universitetshospitals biobank.
11. Afføringsprøver kun til patienter behandlet i Aalborg: F-calprotectin, kortkædede fedtsyrer. Prøver vil blive frosset til efterfølgende mikrobiel analyse (f. mikrobiel sammensætning).

Værktøjer og laboratorieanalyser AD 1: Elektronisk patientjournal (EPR) AD 2: EPR AD 3: EPR, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) AD 4: EPR AD 5: Bristol Stool Scale (patientrapporteret afføringsdagbog) AD 6: PG-SGA-kort formular AD 7: 3-dages fødevareregistrering AD 8: Internationalt fysisk aktivitetsspørgeskema (IPAQ-kort formular) AD 9: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-PRT20 spørgeskema AD 10: EPR (biokemisk optegnelse) AD 11 : EPJ (mikrobiologisk registrering)

Studieobservationer Common Terminology Criteria for Adverse Events Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 5.0., i reduceret form) vil blive brugt til at rapportere sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser, der opstår under EBRT.

Antropometriske mål Højden måles uden sko til nærmeste 0,5 cm ved hjælp af et stadiometer, som fastgøres til væggen. Kropsvægten måles med let tøj uden sko til nærmeste 0,1 kg ved hjælp af den samme digitale elektroniske vægt, som er tilgængelig på de deltagende centre.

Afføringsdagbog Der er udviklet en afføringsdagbog til undersøgelsen. Afføringsdagbogen vil blive brugt af patienterne til at registrere hyppighed og afføringstype/dag, dag- og nattid iht. Bristol Stool Scale og endvidere registrering af brug af antidiarré medicin.

Patienterne vil veje sig hjemme ugentligt gennem EBRT og 3 måneder og 8 uger efter afslutningen af ​​EBRT for henholdsvis prostata- og rektalcancer. Kropsvægten måles til nærmeste 0,1 kg om morgenen med let påklædning, efter toiletbesøg og før spisning og drikke.

Ernæringsscreening Patienternes ernæringsstatus vil blive vurderet ved hjælp af den kortformede Patient Generated-Subjective Global Assessment (PG-SGA SF) af kliniske diætister, der er tilknyttet undersøgelsen. PG-SGA er et valideret ernæringsscreenings- og vurderingsværktøj udviklet specifikt til cancerpatienter (23). PG-SGA SF omfatter patientens kropsvægtudvikling (nuværende kropsvægt, vægt for 1 og 6 måneder siden, og om kropsvægten har været stabil, øget eller faldet i de sidste to uger), diætindtag (normalt indtag, mere eller mindre end tidligere), ernæringsrelaterede symptomer samt aktiviteter og funktion. Hvis patientscore når ≥ 3 point (23), er patienten klassificeret som middel risiko for at udvikle dårlig ernæringsstatus/moderat underernæring, mens ≥ 9 point klassificerer patienten som havende høj risiko for at udvikle dårlig ernæringsstatus/alvorlig underernæring (24,25).

Diætvurdering Diætindtaget vil blive vurderet med en tre-dages maddagbog ved baseline og ved slutningen af ​​EBRT. Patienten vil blive ringet op via telefon eller video af chat-kliniske diætister, der er tilknyttet undersøgelsen umiddelbart efter afslutning af registreringen for at uddybe eventuelle uklarheder. Kostregistrering vil blive standardiseret ved hjælp af husholdningsmål (g/dL/portion/kop) (26).

Ernæringsværdien vil blive analyseret ved hjælp af en online fødevaredatabase (Vitakost, 2006-2018, Danmark; https://vitakost.dk).

Fysisk aktivitetsniveau Patienten vil blive spurgt om hyppighed og varighed af aktivitet vurderet af den internationale fysiske aktivitetsspørgeskema (IPAQ SF).

Livskvalitet Patientoplevede symptomer, funktionalitet og problemer, der påvirker patientens livskvalitet, vil blive vurderet af spørgeskemaerne EORTC QLQ-C30 (version 3.0.) og EORTC QLQ-PRT20.

Udsendelse af spørgeskemaer Spørgeskemaerne PG-SGA SF, IPAQ SF, EORTC QLQ-C30 og EORTC-QLQ-PT20 sendes til patienternes e-mail, via mail eller sikkerhedselektronisk postkasse (e-Boks).

Fæcesprøver Fækalprøver skal afleveres til fæceslaboratoriet umiddelbart efter afhentning. De vil blive opbevaret ved -80°C og frysetørres før de analyseres for mikrobielle metabolitter (SCFA; andre mikrobielle metabolitter), betændelsestilstand (calprotectin). Fækale prøver vil endvidere blive analyseret for tørstof/vandindhold (indikator for diarrébelastning). Endvidere vil prøver blive opbevaret i 2 år til eventuel analyse af den mikrobielle sammensætning (16S sekventering), og derefter vil resterende prøvemateriale blive destrueret.

4. Statistiske overvejelser Det forventes at omfatte mindst 100 patienter i inklusionsperioden fra 1. juni 2022 til 31. december 2023. Vi forventer at finde over 30 % af patienterne med akut RID, hvorfor det nødvendige antal patienter er estimeret som ovenfor. Dataene behandles beskrivende, som aktuelle tal og procenter. Statistisk effektberegning er ikke mulig på grund af denne undersøgelses eksplorative karakterer.

Der vil blive lavet beskrivende analyser. Uni- og multivariate analyser vil blive udført ved hjælp af Stata-softwaren, version 16 (StataCorp, LLC, TX, USA).

Der vil blive foretaget en foreløbig analyse efter inklusion af 50 patienter.

5. Forsøgspersoner Patienter med prostata- og endetarmskræftpatienter, der er påbegyndt med kurativ EBRT, henvist til onkologisk afdeling på de danske sygehuse, der deltager i undersøgelsen, vil fortløbende blive screenet for undersøgelsesberettigelse i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne.

1. Inklusionskriterier

   1. Histopatologisk verificeret prostata eller rektal adenokarcinom 2. Påbegyndt kurativ EBRT til bækkenet, med eller uden kemoterapi eller med eller uden androgen deprivationsterapi (ADT) 3. Præstationsstatus 0-1 4. ≥ 18 år 5. Forståelse og accept af skriftligt og mundtligt informeret samtykke på dansk

2. Eksklusionskriterier

   1. Tidligere behandlet med EBRT eller anden form for stråling til bækkenet
   2. Anamnese med diagnosticeret inflammatorisk tarmsygdom
   3. Kolostomi
   4. Graviditet

   6. Risici, bivirkninger og ulemper på kort og lang sigt Dette observationsstudie omfatter ingen risici for de inkluderede patienter. Deres behandling vil blive udført som standardbehandling. Ulemper er kun relateret til besvarelse af spørgeskemaer og ekstra blodprøver (se tabel 1 og tabel 2) og for Aalborg-patienter også indsamling af afføringsprøver.

   7. Udvinding af nyt biologisk materiale (blodprøver til fremtidige undersøgelser) Der etableres en biobank med sekventielle blodprøver (PRECA-BIO). Blodprøver af 1 x 4 ml EDTA-blodprøver, 2 x 9 ml serumblodprøver og 1 x 9 ml EDTA-blodprøver udtages ved baseline, ved slutningen af ​​EBRT og og 3 måneder og 8 uger efter afslutning af EBRT for prostata og hhv endetarmskræft. Plasma og serum isoleres og opbevares frosset ved -80°C. Blodprøverne vil blive opbevaret med et unikt kodenummer, som gør det muligt at identificere den enkelte deltager. Blodprøverne opbevares i en biobank på Aalborg Universitetshospital i 5 år, efter at alt analysearbejde er afsluttet. De fremtidige videnskabelige undersøgelser vil blive lavet i henhold til en ny protokol. Blodprøverne vil blive destrueret efter offentliggørelse af resultaterne. Analyser, der ikke specifikt vedrører denne undersøgelse, kan først iværksættes efter ny ansøgning og godkendelse af Udvalget for Sundhedsforskningsetisk.

   Formålet med biobanken er at evaluere prædiktive biomarkører i forhold til akut RID.

   8. Oplysninger fra patientjournaler Patientjournaler vil blive brugt til at identificere studieberettigelse for patienter henvist til onkologiske afdelinger forud for samtykke. Patientjournaloplysningerne videregives til de protokolansvarlige forskere. Potentielle forsøgspersoner kontaktes kun af forskerne med tilladelse fra det ansvarlige sundhedspersonale.

   I henhold til undersøgelsesprotokollen vil følgende data blive registreret fra patientjournaler:

   Patientdata: Civilstatus, alder, køn, rygning, komorbiditeter, histopatologiske data: primær diagnose, dato, stadium.

   Behandlingsdata: Behandlingens start- og slutdato, fraktionering og total dosis (Gy), feltstørrelse og anatomisk placering.

   Kliniske undersøgelser: ECOG præstationsstatus, kropsvægt, højde, rektal udforskning, rektal blødning eller slim, oppustethed, flatulens, obstipation, mavesmerter eller tenesmus, fækal eller urininkontinens.

   Medicin: Antidiarrémedicin (type, dosis, start, stop), afføringsmidler (type, dosis, start, stop), antibiotika (type, dosis, start, stop), opioider (type, dosis, start, stop).

   Biokemi: Rutinemæssigt blodprøver

   9. Behandling af personoplysninger i projektet Dataindsamling Værktøjerne (PG-SGAshort form, IPAQ short form, EORTC QLQ-C30 og EORTC QLQ-PRT20) sendes til patientens e-mailadresse eller sikkerhedselektroniske postkasse (e-Boks) via RedCAP.. Patientens svar vil blive registreret direkte i RedCAP. Patienter uden e-mailadresse får værktøjerne via mail. Svarene vil blive returneret til den primære investigator via frankerede kuverter, og de registrerede data vil blive registreret i RedCAP.

   Patientanmeldt afføringsdagbog og 3-dages madjournal udleveres i papirversioner ved 1. besøg på strålecentret. Disse papirversioner vil blive returneret til den primære investigator via frankerede kuverter, og de registrerede data vil blive registreret i RedCAP. De indsamlede data vil blive behandlet i henhold til den danske databeskyttelseslov og persondataloven. Det er hovedefterforskerens ansvar at sikre, at reglerne og reglerne for dataindsamling og opbevaring er i overensstemmelse med persondataloven.

   Datalagring Patientens person-/CPR-nummer vil blive fjernet og erstattet af et kodenummer.

   Alle data vil blive lagret i forskningsdatabasen MM-ICI-ABX i systemet for Research Electronic Data Capture (REDCap) på den kliniske forskningsenhed, Onkologisk Afd., Aalborg Universitetshospital, Region Norddanmark.

   Databeskyttelse Alle data gemt i REDCap forskningsdata MM-ICI-ABX vil blive håndteret i henhold til reglerne for god klinisk forskningspraksis (27). Forskningsdatabasen vil blive opbevaret på Klinisk Forskningsenhed, Onkologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital og ejet af Region Norddanmark. Adgangskoden vil kun blive oprettet for hovedefterforskeren (Mette Overgaard Holm). Medlemmerne af projektgruppen vil håndtere data i henhold til de danske love om beskyttelse af persondata. Patientens personlige identifikation (CPR-nummer) vil blive fjernet og erstattet af et kodenummer (anonymisering). Nøgledokumentet med oplysninger om både person-id og kodenummer vil blive deponeret hos den kliniske forskningsenheds projektsekretær i henhold til GDPR og de danske love om persondatabeskyttelse.

   Samarbejdsaftale Der indgås en samarbejdsaftale mellem hovedefterforskeren i Region Nordjylland og de deltagende lokale efterforskere i de aktuelle regioner i Danmark (Region Hovedstaden, Region Sjælland og Region Syddanmark).

   Undersøgelsen vil blive udført mellem Region Nordjylland, Region Hovedstaden, Region Sjælland og Region Syddanmark. Undersøgelsen vil blive designet af alle ansvarlige parter.

   10. Økonomi Initiativet til dette projekt er taget af projektgruppen, ansat ved Aalborg Universitetshospital og Klinisk Institut, Aalborg Universitet. Deltagere i projektgruppen finansieres (delvis eller helt) gennem deres ansættelse på Aalborg Universitetshospital og Klinisk Institut, Aalborg Universitet.

   Der er opnået støtte på 320.000 kr. fra Klinisk Institut, Aalborg Universitet (forskningsfond, U. Falkmer) og fra Region Nordjylland på 86.000 kr. (forskningsfond, M.O. Holm), samt 191.850 kr. fra Dansk Comprehensive Cancer Center (DCCC) og skal bruges til løn til ph.d.-studerende (Mette Overgaard Holm), statistiker, samt et koordinerende personale fra hvert deltagende stråleterapicenter. Der er ingen økonomisk fordel for hverken de deltagende afdelinger eller sygehusansatte.

   Finansierne har ingen rolle i undersøgelsesdesign, dataindsamling og analyse og beslutninger om at publicere eller udarbejdelse af manuskriptet.

   11. Erstatning og/eller andre ydelser til forsøgspersonerne Patienterne vil ikke blive tilbudt nogen økonomisk kompensation eller andre ydelser på grund af studiedeltagelse, ej heller rejseudgifter.

   Patienter, der deltager i undersøgelsen, er omfattet af national lovgivning.

   12. Rekruttering af forsøgspersoner og informeret samtykke Patienter vil blive rekrutteret fra Onkologisk Afd. på de deltagende danske sygehuse. Patienterne vil blive screenet fortløbende og inviteret til at deltage i undersøgelsen, hvis de er kvalificerede. Patienterne vil blive informeret mundtligt og skriftligt om undersøgelsen af ​​onkologen eller sygeplejersken lige efter det første besøg på onkologisk afdeling. De informeres også mundtligt og skriftligt om, at en tredje person (f.eks. et familiemedlem) skal være til stede under forklaringen af ​​undersøgelsen.

   Informationen vil blive givet i et privat rum, hvor samtalen kan foregå uforstyrret. Patienten vil blive bedt om at kontakte afdelingen telefonisk, uanset om de ønsker at deltage. Hvis patienten accepterer undersøgelsesdeltagelse, vil patienten blive bedt om at underskrive det informerede samtykke og aflevere det til undersøgelsessygeplejersken ved den første EBRT-aftale.

   13. Offentliggørelse af resultater Resultaterne uanset positiv, negativ og inkonklusive karakter vil blive publiceret i internationale peer reviewed videnskabelige tidsskrifter og i Mette Overgaard Holms ph.d.-afhandling.

   Datasletning Alle data i denne undersøgelse vil blive slettet 5 år efter offentliggørelsen af ​​alle resultater.

   14. Videnskabsetisk sektion Alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, har underskrevet deres oplysninger, der er brugt til dette kliniske forskningsprojekt. Undersøgelsen er igangsat som en akademisk protokol fra projektgruppen. Medlemmerne har ingen interessekonflikt. Godkendelsen vil blive søgt hos Den Videnskabsetiske Komité Region Norddanmark. Studieprotokollen vil blive registreret i ClinicalTrial.gov og i Region Nordjylland.

   15. Oplysninger om kompensationsordning Ikke relevant for dette projekt.

   Liste over referencer

   1. McBride WH, Schaue D. Strålingsinduceret vævsskade og respons. J Pathol. 2020;250(5):647-55.
   2. Andreyev J. Gastrointestinale symptomer efter bækkenstrålebehandling: en ny forståelse for at forbedre håndteringen af ​​symptomatiske patienter. Lancet Oncol. 2007;8(11):1007-17.
   3. Muls AC. Gastrointestinale konsekvenser af kræftbehandling og den bredere sammenhæng: En dårlig mavefornemmelse. Acta Oncol. 2014;53(3):297-306.
   4. Morris K AL. Bækkenstrålebehandling: Mellem glæde og katastrofe. World J Gastrointest Surg. 2015;7(11):279.
   5. Stacey R, Green JT. Strålingsinduceret tyndtarmssygdom: Seneste udvikling og klinisk vejledning. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5(1):15-29.
   6. Andreyev HJN, Davidson SE, Gillespie C, Allum WH, Swarbrick E. Praksisvejledning om håndtering af akutte og kroniske gastrointestinale problemer, der opstår som følge af behandling for cancer. Tarm. 2012;61(2):179-92.
   7. Khalid U, McGough C, Hackett C, Blake P, Harrington KJ, Khoo VS, et al. Et modificeret spørgeskema om inflammatorisk tarmsygdom og Vaizey-inkontinensspørgeskemaet er mere følsomme mål for akut gastrointestinal toksicitet under bækkenstrålebehandling end RTOG-gradering. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(5):1432-41.
   8. Barnett GC, De Meerleer G, Gulliford SL, Sydes MR, Elliott RM, Dearnaley DP. Indvirkningen af ​​kliniske faktorer på udviklingen af ​​sen strålingstoksicitet: Resultater fra Medical Research Council RT01 Trial (ISRCTN47772397). Clin Oncol. 2011;23(9):613-24. Tilgængelig fra: http://dx.doi.org/10.1016/j.clon.2011.03.001
   9. O'Brien PC, Franklin CI, Poulsen MG, Joseph DJ, Spry NS, Denham JW. Akutte symptomer, ikke rektalt administreret sucralfat, forudsiger for sen strålingsproctitis: Længerevarende opfølgning af et fase III-forsøg - Trans-Tasman Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54(2):442-9.
   10. SKA. Stråleinduceret diarré - symptombehandling. 2012. Tilgængelig fra: http://www.skaccd.org/index.php?option=com_docman&task=doc_view&gid=228&Itemid=102
   11. Steineck G. Kostfibre under strålebehandling - et placebokontrolleret randomiseret forsøg (FIDURA) [Internet]. 2020. Tilgængelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04534075
   12. Lawrie TA, Green JT, Beresford M, Wedlake L, Burden S, Davidson SE, et al. Interventioner for at reducere akutte og sene uønskede gastrointestinale virkninger af bækkenstrålebehandling til primær bækkenkræft. Cochrane Database Syst Rev. 2018;2018(1).
   13. Murphy J, Stacey D, Crook J, Thompson B, Panetta D. Test af kontrol af strålingsinduceret diarré med et psyllium bulking agent: en pilotundersøgelse. Can Oncol Nurs J. 2000;10(3):96-100.
   14. Itoh Y, Mizuno M, Ikeda M, Nakahara R, Kubota S, Ito J, et al. Et randomiseret, dobbeltblindet pilotforsøg med hydrolyseret risklid versus placebo for radiobeskyttende effekt på akut gastroenteritis sekundært til kemoradioterapi hos patienter med livmoderhalskræft. Evidensbaseret komplement Altern Med. 2015;2015.
   15. Wedlake LJ, McGough C, Shaw C, Klopper T, Thomas K, Lalji A, et al. Klinisk forsøg: Effekten af ​​en lav eller PRECANU_Protocol_vers 4.0_16.05.2022 Side 16 af 16 Hyppighed og klassificering af strålingsinduceret diarré hos patienter med prostata- og endetarmskræft under helbredende ekstern strålebehandling modificeret fedtdiæt til forebyggelse af gastrointestinal toksicitet hos patienter, der får strålebehandling for bækkenkræftsygdomme. J Hum Nutr Diet. 2012;25(3):247-59.
   16. Stryker JA, Bartholomew M. Manglende laktose-begrænsede diæter for at forhindre strålingsinduceret diarré hos patienter, der gennemgår bestråling af hele bækkenet. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986;12(5):789-92.
   17. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Vidal PM, Camilo ME. Kostrådgivning forbedrer patientresultater: Et prospektivt, randomiseret, kontrolleret forsøg med kolorektal cancerpatienter, der gennemgår strålebehandling. J Clin Oncol. 2005;23(7):1431-8.
   18. Kozelsky TF, Meyers GE, Sloan JA, Shanahan TG, Dick SJ, Moore RL, et al. Fase III dobbeltblindet studie af glutamin versus placebo til forebyggelse af akut diarré hos patienter, der modtager bækkenstrålebehandling. J Clin Oncol. 2003;21(9):1669-74.
   19. Rotovnik Kozjek N, Kompan L, Soeters P, Oblak I, Mlakar Mastnak D, Možina B, et al. Oral glutamintilskud under præoperativ radiokemoterapi hos patienter med rektalcancer: En randomiseret dobbeltblindet, placebokontrolleret pilotundersøgelse. Clin Nutr. 2011;30(5):567-70.
   20. Vidal-Casariego A, Calleja-Fernández A, De Urbina-González JJO, Cano-Rodríguez I, Cordido F, Ballesteros-Pomar MD. Effekten af ​​glutamin til forebyggelse af akut stråling enteritis: Et randomiseret kontrolleret forsøg. J Forældre Indtast Nutr. 2014;38(2):205-13.
   21. Emami B. Tolerance af normalt væv over for bestråling. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21:109-22.
   22. Kavanagh BD, Pan CC, Dawson LA, Das SK, Li XA, Ten Haken RK, et al. Strålingsdosis-volumeneffekter i maven og tyndtarmen. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3 SUPPL.):101-7.
   23. Abbott J, Teleni L, McKavanagh D, Watson J, McCarthy AL, Isenring E. Patient-Generated Subjective Global Assessment Short Form (PG-SGA SF) er et gyldigt screeningsværktøj i ambulante kemoterapipatienter. Støttepleje Kræft. 2016;24(9):3883-7. Tilgængelig fra: http://dx.doi.org/10.1007/s00520-016-3196-0
   24. Jager-Wittenaar H, Ottery FD. Vurdering af ernæringsstatus ved cancer: Rolle af den patientgenererede subjektiv globale vurdering. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2017;20(5):322-9.
   25. Ottery FD. Definition af standardiseret ernæringsvurdering og interventionsveje i onkologi. Ernæring. 1996;12(SUPPL.1):15-9.
   26. Ygil KH. Mål, vægt og portionsstørrelser på fødevarer [Internet]. 2013. 58 sider. Tilgængelig på: www.food.dtu.dk
   27. WHO GCP'er. Håndbog for god klinisk forskningspraksis (GCP): vejledning til implementering. Journal of Epidemiology & Community Health. 2002. Tilgængelig fra: https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/gcp1.pdf