Diarrea indotta da radiazioni durante l'EBRT curativo del cancro alla prostata e al retto (PRECANU)

Frequenza e classificazione della diarrea indotta da radiazioni in pazienti con carcinoma della prostata e del retto durante radioterapia esterna curativa

Acronimo: PRECANU

1. Background Il cancro alla prostata e al retto sono tra i tipi di cancro più comuni in Danimarca e costituiscono la maggior parte dei pazienti che ricevono radioterapia curativa della piccola pelvi. Un noto effetto collaterale della radioterapia a fasci esterni (EBRT) al bacino è la diarrea indotta da radiazioni (RID). Quando al paziente vengono somministrate radiazioni ionizzanti, sia il tumore che le cellule circostanti vengono danneggiate. Pertanto, l'irradiazione del cancro alla prostata e al retto porterà inevitabilmente al danno dei componenti cellulari della vicina mucosa intestinale. Questo danno cellulare sta causando il RID (1). La RID è segnalata come il problema con il maggiore impatto sulla qualità della vita correlata alla salute (QoL) e sul comportamento sociale (2,3). La RID può portare a EBRT annullata o posticipata, con conseguente riduzione dell'effetto del trattamento, ma anche alla perdita di peso corporeo e massa muscolare (4,5).

   Fino a ca. Il 70% dei pazienti che ricevono radiazioni pelviche sperimentano una RID acuta (6). Di solito si verifica due settimane dopo l'inizio dell'EBRT e picchi durante 4-5 settimane. (7). La RID acuta può cessare poche settimane dopo la fine della EBRT ma aumenta il rischio di sviluppare la RID cronica (8,9).

   Un rapporto dell'Associazione danese dei dipartimenti oncologici (SKA) raccomanda restrizioni dietetiche sotto forma di riduzione dell'assunzione di grassi, fibre, latte, cibi piccanti e alcol come prevenzione della RID acuta (10). Nel 2020 è stato condotto uno studio pilota descrittivo nazionale negli otto centri di radiazione della Danimarca tramite la rete nazionale di ricerca sulla nutrizione nel cancro (NARNUCA). Lo studio ha dimostrato che il personale sanitario riconosce la RID ma non agisce sistematicamente su di essa. Non tutti i pazienti ricevono consigli dietetici per RID e tra i centri che forniscono consigli dietetici ci sono grandi differenze tra loro (non pubblicate).

   Uno studio svedese randomizzato controllato con placebo (RCT) in corso scopre l'effetto della fibra alimentare ricca rispetto a quella povera nelle 15 cliniche oncologiche del paese (11). I loro risultati e conclusioni sono attesi.

   Recentemente, una revisione sistematica della Cochrane rivela una scarsa evidenza di interventi dietetici nella RID a causa di pochi studi e di bassa qualità scientifica (12). Comune alla maggior parte degli studi sono i singoli interventi nella dieta del paziente, ad es. ad alto contenuto di fibre (13,14), a basso contenuto di grassi (15), a ridotto contenuto di lattosio (16), ad alto contenuto proteico (17) o glutammina (18-20). Gli studi citati non ottengono alcun effetto o un effetto modesto sulla RID ei risultati sono contraddittori (12). Un grave inconveniente della revisione Cochrane era che includeva studi precedenti al 2005, con radioterapia somministrata sia prima che dopo l'intervento chirurgico, nonché con tecniche di radioterapia che risultavano in dosi più elevate per il tessuto normale. È ben noto che il volume del campo di radiazione influisce notevolmente sulla gravità del RID e le nuove tecniche di radiazione consentono campi di volume più piccoli (21,22).

   C'è una mancanza di consenso su come viene riportato il RID acuto, come la definizione di RID (frequenza), la classificazione e le modifiche durante l'EBRT. C'è anche una mancanza di conoscenza dei cambiamenti nei microbiomi che possono contribuire al RID. Anche il ruolo dell'intervento dietetico durante l'EBRT potrebbe influenzare la RID.

2. Scopo Lo scopo di questo studio di osservazione prospettica è quello di indagare la frequenza, la gravità e i cambiamenti della RID acuta nei pazienti con carcinoma della prostata e del retto, nonché il ruolo della nutrizione e dei cambiamenti nel microbioma durante l'EBRT curativa.

   Ipotesi: nuove conoscenze sulla frequenza, gravità e cambiamenti della RID, così come la nutrizione del paziente durante l'EBRT sono un prerequisito per progettare uno studio di intervento con l'obiettivo finale di migliorare la RID acuta in questi pazienti.

   Endpoint (misure) Gli endpoint sono informazioni sulla frequenza di RID misurata come numero medio di feci per giorno/settimana, distribuzione giorno/notte durante l'EBRT.

   I punti di misurazione sono la classificazione del RID misurata come Common Terminology Criteria (CTCAE)/Bristol Stool Scale (diarrea, emorragia rettale, gonfiore, dolore addominale, tenesmo, proctite, ragadi rettali, muco, flatulenza e incontinenza fecale), punteggio e uso di farmaci antidiarroici e lassativi (tipo, dose, start, stop). Inoltre, i cambiamenti nella QoL durante e dopo l'EBRT. Saranno ottenute informazioni sulla nutrizione del paziente, l'attività fisica, le misure biochimiche e i campioni fecali saranno esaminati per i cambiamenti nel microbioma durante l'EBRT.

   Razionale Il ruolo della nutrizione nella RID acuta non è noto e deve essere chiarito. Le nuove conoscenze in questo campo avranno un impatto sulla pratica clinica per garantire un intervento nutrizionale basato sull'evidenza della RID acuta nei pazienti con carcinoma della prostata e del retto trattati con EBRT nei centri oncologici danesi.

3. Metodo Disegno dello studio Si tratta di uno studio multicentrico osservazionale prospettico sulla RID acuta in pazienti con carcinoma della prostata e del retto durante EBRT curativa. Lo studio si svolgerà in parallelo con l'EBRT dei pazienti, che è in corso nei giorni feriali per 39 giorni per i pazienti con carcinoma della prostata e 28 giorni per i pazienti con carcinoma del retto.

Procedura dello studio I candidati per la partecipazione allo studio saranno identificati in base ai criteri di inclusione ed esclusione e saranno invitati i pazienti interessati. I pazienti saranno informati oralmente e per iscritto da un medico o da un infermiere di progetto presso i centri di radiazione al primo appuntamento oncologico, dove viene presentato il piano di trattamento del paziente.

Se il paziente acconsente a studiare la partecipazione, le osservazioni inizieranno al basale e in concomitanza con EBRT. Tutti gli esami e le osservazioni saranno effettuati in parallelo con l'EBRT del paziente.

Raccolta dati

Verranno registrati i seguenti dati:

1. Dati del paziente: stato civile, età, sesso, comorbilità, fumo, dati istopatologici: diagnosi primaria, data, stadio
2. Dati del trattamento: data di inizio e di fine del trattamento, frazionamento e dose totale (Gy), dimensione del campo e posizione anatomica
3. Esami clinici: performance status ECOG, peso corporeo, altezza, esplorazione rettale, emorragia o muco rettale, gonfiore, flatulenza, stitichezza, dolore addominale o tenesmo, incontinenza fecale o urinaria
4. Farmaci: farmaci antidiarroici (tipo, dose, inizio, fine), lassativi (tipo, dose, inizio, fine), antibiotici (tipo, dose, inizio, fine), oppioidi (tipo, dose, inizio, fine)
5. Frequenza e classificazione del RID, peso corporeo
6. Screening nutrizionale: sviluppo del peso corporeo, sintomi correlati all'alimentazione, sviluppo dell'assunzione dietetica
7. Valutazione dietetica: Assunzione dietetica inclusi i liquidi
8. L'attività fisica del paziente
9. Qualità della vita (QoL)
10. Biochimica: verranno prelevati regolarmente campioni di sangue raccolti al basale. I campioni di sangue per i protocolli futuri saranno raccolti al basale, alla fine dell'EBRT e 3 mesi e 8 settimane dopo la fine dell'EBRT rispettivamente per il cancro alla prostata e al retto (solo nella coorte di Aalborg). I campioni di sangue saranno conservati presso la biobanca dell'ospedale universitario di Aalborg.
11. Campioni fecali solo per i pazienti trattati ad Aalborg: F-calprotectina, acidi grassi a catena corta. I campioni saranno congelati per la successiva analisi microbica (ad es. composizione microbica).

Strumenti e analisi di laboratorio AD 1: Cartella elettronica del paziente (EPR) AD 2: EPR AD 3: EPR, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) AD 4: EPR AD 5: Bristol Stool Scale (diario delle feci riportato dal paziente) AD 6: PG-SGA-modulo breve AD 7: registri alimentari di 3 giorni AD 8: questionario internazionale sull'attività fisica (IPAQ-forma breve) AD 9: questionari EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-PRT20 AD 10: EPR (registro biochimico) AD 11 : EPR (registro microbiologico)

Osservazioni sullo studio Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi I criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE, versione 5.0., in forma ridotta) saranno utilizzati per riportare la gravità degli eventi avversi che si verificano durante l'EBRT.

Misure antropometriche L'altezza viene misurata senza scarpe con l'approssimazione di 0,5 cm utilizzando uno stadiometro, che è attaccato al muro. Il peso corporeo viene misurato con indumenti leggeri senza scarpe con l'approssimazione di 0,1 kg utilizzando la stessa bilancia elettronica digitale disponibile in ogni centro partecipante.

Diario delle feci Per lo studio è stato sviluppato un diario di segnalazione delle feci. Il diario delle feci verrà utilizzato dai pazienti per registrare la frequenza e il tipo di feci/giorno, giorno e notte secondo la Bristol Stool Scale e inoltre per registrare l'uso di farmaci antidiarroici.

I pazienti si peseranno a casa settimanalmente durante l'EBRT e 3 mesi e 8 settimane dopo la fine dell'EBRT rispettivamente per il cancro alla prostata e al retto. Il peso corporeo viene misurato con l'approssimazione di 0,1 kg al mattino con indumenti leggeri, dopo la visita al bagno e prima di mangiare e bere.

Screening nutrizionale Lo stato nutrizionale dei pazienti sarà valutato utilizzando il modulo breve di valutazione globale soggettiva generata dal paziente (PG-SGA SF) da dietisti clinici affiliati allo studio. PG-SGA è uno strumento di screening e valutazione nutrizionale convalidato sviluppato specificamente per i malati di cancro (23). Il PG-SGA SF include lo sviluppo del peso corporeo del paziente (peso corporeo attuale, peso uno e sei mesi fa e se il peso corporeo è stato stabile, aumentato o diminuito nelle ultime due settimane), l'assunzione dietetica (assunzione normale, più o meno meno del precedente), sintomi correlati all'alimentazione, nonché attività e funzione. Se il punteggio del paziente raggiunge ≥ 3 punti (23), il paziente viene classificato come a rischio medio di sviluppare uno stato nutrizionale scarso/malnutrizione moderata, mentre ≥ 9 punti classifica il paziente come a rischio elevato di sviluppare uno stato nutrizionale scadente/malnutrizione grave (24,25).

Valutazione dietetica L'assunzione dietetica sarà valutata con un diario alimentare di tre giorni al basale e alla fine dell'EBRT. Il paziente verrà chiamato telefonicamente o tramite video chat da dietologi clinici affiliati allo studio subito dopo il completamento della registrazione per elaborare eventuali ambiguità. La registrazione dietetica sarà standardizzata utilizzando misure domestiche (g/dL/porzione/tazza) (26).

Il valore nutrizionale sarà analizzato utilizzando un database alimentare online (Vitakost, 2006-2018, Danimarca; https://vitakost.dk).

Livello di attività fisica Al paziente verrà chiesto della frequenza e della durata dell'attività valutata dal questionario internazionale sull'attività fisica (IPAQ SF).

Qualità della vita I sintomi, la funzionalità e i problemi riscontrati dal paziente che influenzano la qualità di vita del paziente saranno valutati mediante i questionari EORTC QLQ-C30 (versione 3.0.) e EORTC QLQ-PRT20.

Distribuzione dei questionari I questionari PG-SGA SF, IPAQ SF, EORTC QLQ-C30 e EORTC-QLQ-PT20 saranno inviati alla posta elettronica dei pazienti, tramite posta o casella di posta elettronica di sicurezza (e-Boks).

Campioni fecali I campioni fecali devono essere consegnati al laboratorio fecale immediatamente dopo la raccolta. Saranno conservati a -80°C e liofilizzati prima dell'analisi per metaboliti microbici (SCFA; altri metaboliti microbici), stato di infiammazione (calprotectina). I campioni fecali saranno inoltre analizzati per il contenuto di sostanza secca/acqua (indicatore del carico diarroico). Inoltre, i campioni saranno conservati per 2 anni per l'eventuale analisi della composizione microbica (sequenziamento 16S) e, successivamente, il materiale rimanente del campione verrà distrutto.

4. Considerazioni statistiche Si prevede di includere almeno 100 pazienti durante il periodo di inclusione dal 1° giugno 2022 al 31 dicembre 2023. Ci aspettiamo di trovare oltre il 30% dei pazienti con RID acuta, motivo per cui il numero richiesto di pazienti è stimato come sopra. I dati sono elaborati descrittivi, come numeri e percentuali correnti. Il calcolo della potenza statistica non è possibile a causa dei caratteri esplorativi di questo studio.

Verranno effettuate analisi descrittive. Le analisi uni- e multivariate saranno condotte utilizzando il software Stata, versione 16 (StataCorp, LLC, TX, USA).

Verrà effettuata un'analisi ad interim dopo l'inclusione di 50 pazienti.

5. Soggetti I pazienti con carcinoma della prostata e del retto che hanno iniziato a iniziare l'EBRT curativa, indirizzati al dipartimento di oncologia degli ospedali danesi partecipanti allo studio, saranno sottoposti a screening consecutivo per l'ammissibilità allo studio in base ai criteri di inclusione ed esclusione.

1. Criterio di inclusione

   1. Adenocarcinoma prostatico o rettale verificato istopatologicamente 2. Iniziato a iniziare l'EBRT curativa al bacino, con o senza chemioterapia o con o senza terapia di deprivazione androgenica (ADT) 3. Performance status 0-1 4. ≥ 18 anni di età 5. Comprensione e accettazione del consenso informato scritto e orale in danese

2. Criteri di esclusione

   1. Precedentemente trattato con EBRT o altro tipo di radiazioni al bacino
   2. Storia della malattia infiammatoria intestinale diagnosticata
   3. Colostomia
   4. Gravidanza

   6. Rischi, effetti collaterali e svantaggi a breve e lungo termine Questo studio osservazionale non include alcun rischio per i pazienti inclusi. Il loro trattamento sarà effettuato come standard di cura. Gli svantaggi sono legati solo alla risposta ai questionari e ai prelievi di sangue extra (vedi Tabella 1 e Tabella 2) e per i pazienti Aalborg anche alla raccolta di campioni di feci.

   7. Prelievo di nuovo materiale biologico (prelievi di sangue per studi futuri) Verrà istituita una biobanca contenente campioni di sangue sequenziali (PRECA-BIO). I campioni di sangue di 1 x 4 ml di campioni di sangue EDTA, 2 x 9 ml di campioni di sangue di siero e 1 x 9 ml di campioni di sangue EDTA vengono prelevati al basale, alla fine della EBRT e 3 mesi e 8 settimane dopo la fine della EBRT per la prostata e cancro del retto, rispettivamente. Il plasma e il siero vengono isolati e mantenuti congelati a -80°C. I campioni di sangue saranno conservati con un numero di codice univoco, che consente l'identificazione del singolo partecipante. I campioni di sangue saranno conservati in una biobanca presso l'ospedale universitario di Aalborg per 5 anni dopo che tutto il lavoro analitico sarà terminato. Le future indagini scientifiche saranno effettuate secondo un nuovo protocollo. I campioni di sangue saranno distrutti dopo la pubblicazione dei risultati. Le analisi non specificamente correlate a questo studio possono essere avviate solo dopo una nuova domanda e l'approvazione da parte del Comitato per l'etica della ricerca sanitaria.

   Lo scopo della biobanca è quello di valutare i biomarcatori predittivi in ​​relazione alla RID acuta.

   8. Informazioni dalle cartelle dei pazienti Le cartelle dei pazienti verranno utilizzate per identificare l'idoneità allo studio per i pazienti indirizzati ai reparti di oncologia prima del consenso. Le informazioni sulla cartella clinica del paziente saranno trasmesse ai ricercatori responsabili del protocollo. I potenziali soggetti vengono contattati dai ricercatori solo con il permesso degli operatori sanitari responsabili.

   Secondo il protocollo di studio verranno registrati i seguenti dati dalle cartelle dei pazienti:

   Dati del paziente: stato civile, età, sesso, fumo, comorbilità, dati istopatologici: diagnosi primaria, data, stadio.

   Dati del trattamento: data di inizio e di fine del trattamento, frazionamento e dose totale (Gy), dimensione del campo e posizione anatomica.

   Esami clinici: performance status ECOG, peso corporeo, altezza, esplorazione rettale, emorragia o muco rettale, gonfiore, flatulenza, stitichezza, dolore addominale o tenesmo, incontinenza fecale o urinaria.

   Farmaci: farmaci antidiarroici (tipo, dose, inizio, fine), lassativi (tipo, dose, inizio, fine), antibiotici (tipo, dose, inizio, fine), oppiacei (tipo, dose, inizio, fine).

   Biochimica: regolarmente campioni di sangue

   9. Trattamento dei dati personali nel progetto Raccolta dei dati Gli strumenti (PG-SGAshort form, IPAQ short form, EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-PRT20) saranno inviati all'indirizzo di posta elettronica del paziente o alla casella di posta elettronica di sicurezza (e-Boks) via RedCAP.. Le risposte del paziente saranno registrate direttamente in RedCAP. I pazienti senza indirizzo email riceveranno gli strumenti via posta. Le risposte saranno restituite al ricercatore principale tramite buste affrancate ei dati registrati saranno registrati in RedCAP.

   Il diario delle feci riferito dal paziente e le registrazioni alimentari di 3 giorni saranno distribuiti in versione cartacea alla prima visita presso il centro di radiazione. Queste versioni cartacee saranno restituite al ricercatore principale tramite buste affrancate e i dati registrati saranno registrati in RedCAP. I dati raccolti saranno trattati secondo la legge danese sulla protezione dei dati e la legge sui dati personali. È responsabilità del ricercatore principale garantire che le norme e i regolamenti relativi alla raccolta e all'archiviazione dei dati siano conformi alla legge sui dati personali.

   Conservazione dei dati Il numero di identificazione personale/RCP del paziente verrà rimosso e sostituito da un numero di codice.

   Tutti i dati saranno archiviati nel database di ricerca MM-ICI-ABX nel sistema di acquisizione elettronica dei dati di ricerca (REDCap) presso l'unità di ricerca clinica, Dipartimento di Oncologia, Ospedale universitario di Aalborg, Regione settentrionale della Danimarca.

   Protezione dei dati Tutti i dati memorizzati nei dati di ricerca REDCap MM-ICI-ABX saranno trattati secondo le regole della Good Clinical Research Practice (27). Il database di ricerca sarà archiviato presso l'Unità di ricerca clinica, Dipartimento di oncologia, Ospedale universitario di Aalborg e di proprietà della Regione settentrionale della Danimarca. La password verrà stabilita solo per il ricercatore principale (Mette Overgaard Holm). I membri del gruppo di progetto gestiranno i dati secondo le leggi danesi sulla protezione dei dati personali. L'identificazione personale del paziente (numero CPR) sarà rimossa e sostituita da un codice numerico (anonimizzazione). Il documento chiave con informazioni sia sull'ID personale che sul numero di codice sarà depositato presso la segreteria del progetto dell'unità di ricerca clinica secondo il GDPR e le leggi danesi sulla protezione dei dati personali.

   Accordo di collaborazione Verrà stipulato un accordo di collaborazione tra il ricercatore principale nella regione della Danimarca settentrionale ei ricercatori locali partecipanti delle attuali regioni della Danimarca (la regione della capitale della Danimarca, la regione della Zelanda e la regione della Danimarca meridionale).

   Lo studio sarà condotto tra la regione della Danimarca settentrionale, la regione della capitale della Danimarca, la regione della Zelanda e la regione della Danimarca meridionale. Lo studio sarà progettato da tutte le parti responsabili.

   10. Economia L'iniziativa per questo progetto è stata presa dal gruppo di progetto, impiegato presso l'ospedale universitario e l'istituto clinico di Aalborg, Università di Aalborg. I partecipanti al gruppo di progetto sono finanziati (parzialmente o completamente) attraverso il loro impiego presso l'Aalborg University Hospital and Clinical Institute, Aalborg University.

   Un finanziamento di 320.000 DKK è stato ottenuto dal Clinical Institute, Aalborg University (fondo di ricerca, U. Falkmer) e dalla Regione Nord Danimarca di 86.000 DKK (fondo di ricerca, M.O. Holm), così come 191.850 DKK dal Danish Comprehensive Cancer Center (DCCC) e saranno utilizzati per lo stipendio della studentessa di dottorato (Mette Overgaard Holm), statistica, nonché uno staff di coordinamento di ciascun centro di radioterapia partecipante. Non vi è alcun vantaggio economico né per i reparti partecipanti né per il personale ospedaliero.

   I finanziatori non hanno alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nelle decisioni di pubblicazione o nella preparazione del manoscritto.

   11. Compensi e/o altri benefici ai soggetti Ai pazienti non sarà offerto alcun compenso economico o altri benefici dovuti alla partecipazione allo studio, né spese di viaggio.

   I pazienti che partecipano allo studio sono coperti dalla normativa nazionale.

   12. Reclutamento dei soggetti e consenso informato I pazienti saranno reclutati dal Dipartimento di Oncologia degli ospedali danesi partecipanti. I pazienti saranno sottoposti a screening consecutivamente e invitati a studiare la partecipazione se ammissibili. I pazienti saranno informati oralmente e per iscritto sullo studio, dall'oncologo o dall'infermiere, subito dopo la prima visita al reparto di oncologia. Sono altresì informati oralmente e per iscritto che presso la terza persona (es. familiare) ad essere presente durante la spiegazione dello studio.

   Le informazioni saranno fornite in una stanza privata, dove la conversazione potrà svolgersi indisturbata. Al paziente verrà chiesto di contattare telefonicamente il dipartimento, indipendentemente dal fatto che desideri o meno partecipare. Se il paziente accetta la partecipazione allo studio, al paziente verrà chiesto di firmare il consenso informato e di consegnarlo all'infermiere dello studio al primo appuntamento EBRT.

   13. Pubblicazione dei risultati I risultati indipendentemente dal carattere positivo, negativo e non conclusivo saranno pubblicati su riviste scientifiche internazionali peer reviewed e nella tesi di dottorato di Mette Overgaard Holm.

   Cancellazione dei dati Tutti i dati in questo studio saranno cancellati 5 anni dopo la pubblicazione di tutti i risultati.

   14. Sezione etica della scienza Tutti i pazienti inclusi nello studio hanno firmato le loro informazioni utilizzate per questo progetto di ricerca clinica. Lo studio è avviato come protocollo accademico del gruppo di progetto. I membri non hanno conflitti di interesse. L'approvazione sarà richiesta al comitato etico scientifico della regione settentrionale della Danimarca. Il protocollo di studio sarà registrato in ClinicalTrial.gov e nella Regione Nord Danimarca.

   15. Informazioni sullo schema di compensazione Non rilevante per questo progetto.

   Lista di referenze

   1. McBride WH, Schaue D. Danno e risposta ai tessuti indotti dalle radiazioni. J Pathol. 2020;250(5):647-55.
   2. Andreyev J. Sintomi gastrointestinali dopo radioterapia pelvica: una nuova comprensione per migliorare la gestione dei pazienti sintomatici. Lancetta Oncol. 2007;8(11):1007-17.
   3. Mul AC. Conseguenze gastrointestinali del trattamento del cancro e del contesto più ampio: una brutta sensazione intestinale. Acta Oncol. 2014;53(3):297-306.
   4. Morris K AL. Radioterapia pelvica: tra gioia e disastro. World J Gastrointest Surg. 2015;7(11):279.
   5. Stacey R, Verde JT. Malattia dell'intestino tenue indotta da radiazioni: ultimi sviluppi e orientamento clinico. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5(1):15-29.
   6. Andreyev HJN, Davidson SE, Gillespie C, Allum WH, Swarbrick E. Guida pratica sulla gestione dei problemi gastrointestinali acuti e cronici derivanti dal trattamento del cancro. Intestino. 2012;61(2):179-92.
   7. Khalid U, McGough C, Hackett C, Blake P, Harrington KJ, Khoo VS, et al. Un questionario modificato sulla malattia infiammatoria intestinale e il questionario sull'incontinenza di Vaizey sono misure più sensibili della tossicità gastrointestinale acuta durante la radioterapia pelvica rispetto alla classificazione RTOG. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(5):1432-41.
   8. Barnett GC, De Meerleer G, Gulliford SL, Sydes MR, Elliott RM, Dearnaley DP. L'impatto dei fattori clinici sullo sviluppo della tossicità da radiazioni tardive: risultati dello studio RT01 del Medical Research Council (ISRCTN47772397). Clin Oncol. 2011;23(9):613-24. Disponibile da: http://dx.doi.org/10.1016/j.clon.2011.03.001
   9. O'Brien PC, Franklin CI, Poulsen MG, Joseph DJ, Spry NS, Denham JW. Sintomi acuti, sucralfato non somministrato per via rettale, predittivi per la proctite tardiva da radiazioni: follow-up a lungo termine di uno studio di fase III - Trans-Tasman Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54(2):442-9.
   10. SKA. Stråleinduceret diarré - trattamento dei sintomi. 2012. Disponibile da: http://www.skaccd.org/index.php?option=com_docman&task=doc_view&gid=228&Itemid=102
   11. Steineck G. Fibra alimentare durante la radioterapia - uno studio randomizzato controllato con placebo (FIDURA) [Internet]. 2020. Disponibile da: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04534075
   12. Lawrie TA, Green JT, Beresford M, Wedlake L, Burden S, Davidson SE, et al. Interventi per ridurre gli effetti gastrointestinali avversi acuti e tardivi della radioterapia pelvica per i tumori pelvici primari. Cochrane Database Syst Rev. 2018;2018(1).
   13. Murphy J, Stacey D, Crook J, Thompson B, Panetta D. Testare il controllo della diarrea indotta da radiazioni con un agente di carica di psillio: uno studio pilota. Can Oncol Nurs J. 2000;10(3):96-100.
   14. Itoh Y, Mizuno M, Ikeda M, Nakahara R, Kubota S, Ito J, et al. Uno studio pilota randomizzato in doppio cieco di crusca di riso idrolizzata rispetto al placebo per l'effetto radioprotettivo sulla gastroenterite acuta secondaria alla chemioradioterapia in pazienti con cancro cervicale. Complemento basato sull'evidenza Altern Med. 2015;2015.
   15. Wedlake LJ, McGough C, Shaw C, Klopper T, Thomas K, Lalji A, et al. Sperimentazione clinica: Efficacia di un basso o PRECANU_Protocol_vers 4.0_16.05.2022 Pagina 16 di 16 Frequenza e classificazione della diarrea indotta da radiazioni in pazienti con carcinoma della prostata e del retto durante una dieta a base di grassi modificata con radioterapia esterna curativa per la prevenzione della tossicità gastrointestinale in pazienti sottoposti a trattamento radioterapico per neoplasie pelviche. Dieta J Hum Nutr. 2012;25(3):247-59.
   16. Stryker JA, Bartholomew M. Fallimento delle diete a basso contenuto di lattosio per prevenire la diarrea indotta da radiazioni nei pazienti sottoposti a irradiazione dell'intero bacino. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986;12(5):789-92.
   17. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Vidal PM, Camilo ME. La consulenza dietetica migliora i risultati dei pazienti: uno studio prospettico, randomizzato e controllato in pazienti con cancro del colon-retto sottoposti a radioterapia. J Clin Oncol. 2005;23(7):1431-8.
   18. Kozelsky TF, Meyers GE, Sloan JA, Shanahan TG, Dick SJ, Moore RL, et al. Studio di fase III in doppio cieco sulla glutammina rispetto al placebo per la prevenzione della diarrea acuta nei pazienti sottoposti a radioterapia pelvica. J Clin Oncol. 2003;21(9):1669-74.
   19. Rotovnik Kozjek N, Kompan L, Soeters P, Oblak I, Mlakar Mastnak D, Možina B, et al. Integrazione orale di glutammina durante la radiochemioterapia preoperatoria in pazienti con carcinoma del retto: uno studio pilota randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo. Clin Nutr. 2011;30(5):567-70.
   20. Vidal-Casariego A, Calleja-Fernández A, De Urbina-González JJO, Cano-Rodríguez I, Cordido F, Ballesteros-Pomar MD. Efficacia della glutammina nella prevenzione dell'enterite acuta da radiazioni: uno studio controllato randomizzato. J Parenter Immettere Nutr. 2014;38(2):205-13.
   21. Emami B. Tolleranza del tessuto normale all'irradiazione. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21:109-22.
   22. Kavanagh BD, Pan CC, Dawson LA, Das SK, Li XA, Ten Haken RK, et al. Effetti dose-volume delle radiazioni nello stomaco e nell'intestino tenue. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3 SUPPL.):101-7.
   23. Abbott J, Teleni L, McKavanagh D, Watson J, McCarthy AL, Isenring E. Il modulo breve di valutazione globale soggettiva generato dal paziente (PG-SGA SF) è un valido strumento di screening nei pazienti ambulatoriali chemioterapici. Sostieni la cura del cancro. 2016;24(9):3883-7. Disponibile da: http://dx.doi.org/10.1007/s00520-016-3196-0
   24. Jager-Wittenaar H, Ottery FD. Valutazione dello stato nutrizionale nel cancro: ruolo della valutazione globale soggettiva generata dal paziente. Curr Opin Clin Nutr Metab Cura. 2017;20(5):322-9.
   25. Ottery FD. Definizione di valutazione nutrizionale standardizzata e percorsi interventistici in oncologia. Nutrizione. 1996;12(SUPPL.1):15-9.
   26. Ygil KH. Mål, vægt og porzionisstørrelser på fødevarer [Internet]. 2013. 58 sider. Disponibile su: www.food.dtu.dk
   27. GCP dell'OMS. Manuale per una buona pratica di ricerca clinica (GCP): guida per l'implementazione. Giornale di epidemiologia e salute della comunità. 2002. Disponibile da: https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/gcp1.pdf