Organkonservering med Durvalumab-basert immunterapi i kombinasjon med kjemoradiasjon som definitiv terapi for tidlig stadium esophageal adenokarsinom med indikasjon for radikal kirurgi

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke.
2. Pasienten er, etter utrederens vurdering, villig og i stand til å overholde studieprotokollen inkludert den planlagte kirurgiske behandlingen.
3. Pasienten er ≥ 18 år på tidspunktet for signering av det skriftlige informerte samtykket.

4. Pasienten har blitt diagnostisert med histologisk bekreftet esophageal adenokarsinom (inkludert gastroøsofageal junction (GEJ) (Siewert I-III)) med:

   1. cT2 N0 M0 stadium eller T1 N0 M0 stadium og en gitt indikasjon for radikal kirurgisk reseksjon i henhold til gjeldende S3-retningslinjer (dette inkluderer pasienter med gitt indikasjon for radikal kirurgi etter endoskopisk reseksjon av en cT1-2 N0 M0 svulst [dårlig gradering eller L1/V1-invasjon eller basal R1-reseksjon eller dyp submukosal infiltrasjon]).
   2. svulst anses som medisinsk og teknisk resekterbar.
5. Tumor testes sentralt (med validerte analyser, f.eks. Dako PD-L1 IHC 22C3 eller 28-8) for PD-L1 i henhold til kombinert positiv score (CPS) og resultater må være tilgjengelige før studieregistrering. I tillegg er en representativ tumorprøve som er egnet for sentral bestemmelse av PD-L1 TPS og MSI-status tilgjengelig. Analysen krever at parafininnstøpte biopsiprøver av svulsten leveres til sponsoren.
6. Pasienten har ikke tidligere mottatt cellegift eller målrettet behandling.
7. Pasienten har ikke tidligere hatt fullstendig reseksjon av esophagogastrisk tumor.
8. Pasienten har en ECOG ≤ 1.
9. Pasienten må ha en forventet levetid på minst 12 uker
10. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktprosent på <1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling dersom den er i kjernebehandlingsfasen eller i minst 3 måneder etter at siste studiebehandling skjedde i vedlikeholdsfasen. Mannlige pasienter må avstå fra å donere sæd i samme periode. Mannlige pasienter med en gravid partner må godta å holde seg avholdende eller bruke kondom under svangerskapet.
11. Pasienten har en kroppsvekt > 30 kg

12. Pasienten har tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon som indikert av følgende parametere:

    1. Leukocytter ≥ 3 000/µL, blodplater ≥ 100 000/µL uten transfusjon, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor, hemoglobin ≥ 90 g/L Pasienten kan transfuseres oppfyller dette kriteriet.
    2. Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), aspartattransaminase og alanintransaminase ≤ 2,5 x ULN, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller glomerulær filtrasjonshastighet > 45 ml/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)
    4. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN; for pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime

13. Pasienten har ingen infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). MERK: Pasient med HIV-infeksjon er kvalifisert hvis han/hun oppfyller alle følgende kriterier:

    1. CD4-tall er ≥350 celler/µL, viral belastning er upåviselig, og tar ikke forbudte cytokrom (CYP)-interagerende medisiner
    2. Sannsynlig langtidsoverlevelse med HIV dersom kreft ikke var tilstede
    3. Stabil på et høyaktivt antiretroviralt terapi-regime (HAART) i ≥4 uker og villige til å følge sitt HAART-regime med minimal overlappende toksisitet og legemiddelinteraksjoner med de eksperimentelle midlene i denne studien
    4. HIV er ikke multiresistent
    5. Tar medisiner og/eller får antiretroviral behandling som ikke interagerer eller har overlappende toksisitet med studiemedisinen

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i durvalumab-formuleringen, så vel som en kjent historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner overfor kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsprotein.
2. Pasienten har noen kjent kontraindikasjon (inkludert overfølsomhet) overfor docetaksel, 5-FU, leukovorin (kalsiumfolinat) eller oksaliplatin. I tilfeller av pernisiøs anemi eller andre anemier på grunn av vitamin B 12-mangel, er folinsyre (Leucovorin) kontraindisert og prøveinkludering er ikke mulig eller kun mulig etter kompensasjon for anemisk status.
3. Pasienten har en kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel

4. Pasienten har en aktiv eller historie med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.

   MERK: Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon, eller kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert basert på konsultasjon med sponsors medisinske monitor. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

   • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
   • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
   • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
5. Pasienten hadde tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.

6. Pasienten har en historie med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende pneumoni), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-thorax.

   MERK: Anamnese med strålingspneumonitt innenfor strålefeltet (fibrose) er tillatt.

7. Pasienten har aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test før registrering) eller hepatitt C-infeksjon MERK: Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonstesting er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
8. Pasienten har aktiv tuberkulose.
9. Pasienten har ukontrollerte tumorrelaterte smerter (pasienten som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart).
10. Pasienten fikk administrering av en levende, svekket vaksine innen fire uker før start av registrering, eller forventet at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien eller innen 30 dager etter siste dose av durvalumab.
11. Pasienten hadde tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
12. Pasienten hadde en behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin-2) innen fire uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før studieregistrering.

13. Pasienten hadde en behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologisk dose som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f. CT premedisinering)
14. Pasienten har en betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som hjertesykdom (New York Heart Association klasse II eller høyere), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabile arytmier eller ustabil angina.
15. Pasienten har en klinisk signifikant klaffedefekt.
16. Pasienten har en historie med annen malignitet enn EGA innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f. 5-års OS rate >90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft.
17. Pasienten har perifer polynevropati ≥ NCI CTCAE grad 2.
18. Pasienten har ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN).
19. Pasienten har en alvorlig infeksjon som krever oral eller IV antibiotika innen 14 dager før studieregistrering.
20. Pasienten har kronisk inflammatorisk tarmsykdom.
21. Pasienten har klinisk signifikant aktiv gastrointestinal blødning.
22. Pasienten gjennomgikk større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.
23. Pasienten har bevis på annen sykdom, nevrologisk eller metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av noen av studiemedisinene, setter pasienten i høyere risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner eller kan påvirke tolkningen av studieresultater.
24. Pasienter deltok i en annen intervensjonell klinisk studie ≤ 30 dager før studieregistrering eller deltagelse i en slik studie samtidig med denne studien.
25. Pasienten har tatt et forsøkslegemiddel innen 28 dager før oppstart av studiemedikamentet.
26. Kvinnelig pasient er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid innen og 6 måneder etter avsluttet behandling. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.