Orgánová konzervace imunoterapií na bázi durvalumabu v kombinaci s chemoradiací jako definitivní léčba časného stadia adenokarcinomu jícnu s indikací k radikální operaci

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient dal písemný informovaný souhlas.
2. Pacient je dle úsudku zkoušejícího ochoten a schopen dodržovat protokol studie včetně plánované chirurgické léčby.
3. V době podpisu písemného informovaného souhlasu je pacientovi ≥ 18 let.

4. U pacienta byl diagnostikován histologicky potvrzený adenokarcinom jícnu (včetně gastroezofageální junkce (GEJ) (Siewert I-III)) s:

   1. stadium cT2 N0 M0 nebo stadium T1 N0 M0 a daná indikace k radikální chirurgické resekci podle aktuálních doporučení S3 (sem patří pacienti s danou indikací k radikální operaci po endoskopicko-resekci tumoru cT1-2 N0 M0 [špatný grading popř. L1/V1 invaze nebo bazální R1 resekce nebo hluboká submukózní infiltrace]).
   2. nádor je považován za lékařsky a technicky resekabilní.
5. Nádor je testován centrálně (s validovanými testy, např. Dako PD-L1 IHC 22C3 nebo 28-8) na PD-L1 podle kombinovaného pozitivního skóre (CPS) a výsledky musí být k dispozici před zařazením do studie. Kromě toho je k dispozici reprezentativní vzorek nádoru, který je vhodný pro centrální stanovení stavu PD-L1 TPS a MSI. Analýza vyžaduje, aby byly bioptické vzorky nádoru zalité v parafínu poskytnuty sponzorovi.
6. Pacient dosud nedostal cytotoxickou nebo cílenou léčbu.
7. Pacient předtím neprodělal kompletní resekci tumoru jícnu.
8. Pacient má ECOG ≤ 1.
9. Pacient musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
10. Pacientky ve fertilním věku a pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední léčbě ve studii, pokud je ve fázi základní léčby, nebo po dobu alespoň 3 měsíců poté, co poslední léčba ve studii proběhla v udržovací fázi. Mužští pacienti se musí během stejného období zdržet darování spermatu. Mužští pacienti s těhotnou partnerkou musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují nebo budou po dobu těhotenství používat kondom.
11. Pacient má tělesnou hmotnost > 30 kg

12. Pacient má adekvátní hematologické, jaterní a renální funkce, jak ukazují následující parametry:

    1. Leukocyty ≥ 3 000/µL, krevní destičky ≥ 100 000/µL bez transfuze, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/µL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl lze pacientům podat transfuzí) – splnit toto kritérium.
    2. Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), aspartáttransamináza a alanintransamináza ≤ 2,5 x ULN, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
    3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo rychlost glomerulární filtrace > 45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
    4. Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    5. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN; pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim

13. Pacient nemá infekci virem lidské imunodeficience (HIV). POZNÁMKA: Pacient s infekcí HIV je způsobilý, pokud splňuje všechna následující kritéria:

    1. Počet CD4 je ≥350 buněk/µl, virová nálož je nedetekovatelná a neužívají zakázané léky interagující s cytochromem (CYP)
    2. Pravděpodobné dlouhodobé přežití s ​​HIV, pokud by rakovina nebyla přítomna
    3. Stabilní na režimu vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) po dobu ≥ 4 týdnů a ochotni dodržovat svůj režim HAART s minimální překrývající se toxicitou a lékovými interakcemi s experimentálními látkami v této studii
    4. HIV není multirezistentní
    5. Užívání léků a/nebo antiretrovirová terapie, která neinteraguje nebo nemá překrývající se toxicity se studovaným lékem

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy durvalumabu, stejně jako známou anamnézu závažných alergických, anafylaktických nebo jiných hypersenzitivních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein.
2. Pacient má jakoukoli známou kontraindikaci (včetně přecitlivělosti) na docetaxel, 5-FU, leukovorin (kalciumfolinát) nebo oxaliplatinu. V případě perniciózní anémie nebo jiných anémií z nedostatku vitaminu B 12 je kyselina folinová (Leukovorin) kontraindikována a zařazení do studie není možné nebo je možné pouze po kompenzaci anemického stavu.
3. Pacient má známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).

4. Pacient má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

   POZNÁMKA: Anamnéza autoimunitní hypotyreózy při stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu nebo kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu při stabilním inzulínovém režimu mohou být způsobilé na základě konzultace s lékařským monitorem sponzora. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
   • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
   • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
5. Pacient měl předchozí alogenní transplantaci kostní dřeně nebo předchozí transplantaci pevných orgánů.

6. Pacient má v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu (včetně pneumonitidy), polékovou pneumonitidu, idiopatickou pneumonitidu, organizující se pneumonii (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.

   POZNÁMKA: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

7. Pacient má aktivní hepatitidu B (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před zařazením) nebo infekci hepatitidy C POZNÁMKA: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním HBsAg test a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že testování polymerázové řetězové reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
8. Pacient má aktivní tuberkulózu.
9. Pacient má nekontrolovanou bolest související s nádorem (Pacient vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim).
10. Pacientovi byla podána živá atenuovaná vakcína během čtyř týdnů před zahájením zařazení nebo se očekávalo, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie nebo do 30 dnů po poslední dávce durvalumabu.
11. Pacient měl předchozí léčbu agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.
12. Pacient byl před zařazením do studie léčen systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během čtyř týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší.

13. Pacient byl léčen systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologické dávce nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. CT premedikace)
14. Pacient má významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění (třída II podle New York Heart Association nebo vyšší), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
15. Pacient má klinicky významnou chlopenní vadu.
16. Pacient měl v anamnéze jiné malignity než EGA během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový kožní karcinom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
17. Pacient má periferní polyneuropatii ≥ NCI CTCAE stupeň 2.
18. Pacient má nekontrolovanou nebo symptomatickou hyperkalcémii (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN).
19. Pacient má závažnou infekci vyžadující perorální nebo IV antibiotika během 14 dnů před zařazením do studie.
20. Pacient má chronické zánětlivé onemocnění střev.
21. Pacient má klinicky významné aktivní gastrointestinální krvácení.
22. Pacient podstoupil větší chirurgický zákrok jiný než pro diagnózu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
23. Pacient má známky jakéhokoli jiného onemocnění, neurologické nebo metabolické dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález dávají důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití některého ze studovaných léků, vystavuje pacienta vyššímu riziku komplikací souvisejících s léčbou nebo může ovlivnit interpretaci výsledků studie.
24. Pacienti se účastnili jiné intervenční klinické studie ≤ 30 dní před zařazením do studie nebo účastí v takové studii ve stejnou dobu jako tato studie.
25. Pacient užil zkoumaný lék během 28 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
26. Pacientka je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během a 6 měsíců po ukončení léčby. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby.