Preservação de órgãos com imunoterapia baseada em Durvalumabe em combinação com quimiorradiação como terapia definitiva para adenocarcinoma esofágico em estágio inicial com indicação para cirurgia radical

Critério de inclusão:

1. O paciente deu consentimento informado por escrito.
2. O paciente está, no julgamento do investigador, disposto e capaz de cumprir o protocolo do estudo, incluindo o tratamento cirúrgico planejado.
3. O paciente tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado por escrito.

4. O paciente foi diagnosticado com adenocarcinoma esofágico confirmado histologicamente (incluindo junção gastroesofágica (GEJ) (Siewert I-III)) com:

   1. Estágio cT2 N0 M0 ou estágio T1 N0 M0 e uma indicação dada para ressecção cirúrgica radical de acordo com as diretrizes S3 atuais (isso inclui pacientes com uma indicação dada para cirurgia radical após ressecção endoscópica de um tumor cT1-2 N0 M0 [classificação ruim ou Invasão L1/V1 ou ressecção R1 basal ou infiltração submucosa profunda]).
   2. tumor é considerado clinicamente e tecnicamente ressecável.
5. O tumor é testado centralmente (com ensaios validados, por exemplo, Dako PD-L1 IHC 22C3 ou 28-8) para PD-L1 de acordo com a pontuação positiva combinada (CPS) e os resultados devem estar disponíveis antes da inscrição no estudo. Além disso, está disponível uma amostra de tumor representativa que é adequada para a determinação central de PD-L1 TPS e MSI. A análise requer que amostras de biópsia embebidas em parafina do tumor sejam fornecidas ao Patrocinador.
6. O paciente não recebeu uma terapia citotóxica ou direcionada anterior.
7. O paciente não teve uma ressecção completa anterior do tumor esofagogástrico.
8. O paciente tem um ECOG ≤ 1.
9. O paciente deve ter expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após o último tratamento do estudo se estiver na fase de tratamento principal ou por pelo menos 3 meses após o último tratamento do estudo ter ocorrido na fase de manutenção. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. Pacientes do sexo masculino com parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez.
11. O paciente tem um peso corporal > 30 kg

12. O paciente tem função hematológica, hepática e renal adequada, conforme indicado pelos seguintes parâmetros:

    1. Leucócitos ≥ 3.000/µL, plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos, hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) - Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério.
    2. Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), aspartato transaminase e alanina transaminase ≤ 2,5 x LSN, fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
    3. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, ou taxa de filtração glomerular > 45 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
    4. Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. Para pacientes sem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN; para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável

13. O paciente não tem infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). NOTA: O paciente com infecção pelo HIV é elegível se atender a todos os seguintes critérios:

    1. A contagem de CD4 é ≥350 células/µL, a carga viral é indetectável e não está tomando medicamentos proibidos de interação com o citocromo (CYP)
    2. Provável sobrevivência a longo prazo com HIV se o câncer não estivesse presente
    3. Estável em um regime de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) por ≥4 semanas e disposto a aderir ao seu regime HAART com toxicidade mínima sobreposta e interações medicamentosas com os agentes experimentais neste estudo
    4. HIV não é multirresistente
    5. Tomar medicação e/ou receber terapia antirretroviral que não interaja ou tenha toxicidades sobrepostas com a medicação do estudo

Critério de exclusão:

1. O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de durvalumabe, bem como história conhecida de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteína de fusão.
2. O paciente tem qualquer contraindicação conhecida (incluindo hipersensibilidade) a docetaxel, 5-FU, leucovorina (folinato de cálcio) ou oxaliplatina. Nos casos de anemia perniciosa ou outras anemias por deficiência de vitamina B12, o ácido folínico (Leucovorina) é contra-indicado e a inclusão no ensaio não é possível ou só é possível após compensação do estado anêmico.
3. O paciente tem uma deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD)

4. O paciente tem doença autoimune ativa ou história, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

   NOTA: A história de hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide ou diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime de insulina estável pode ser elegível com base em consulta com o monitor médico do patrocinador. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

   • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
   • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
   • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
5. O paciente teve um transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio.

6. O paciente tem história de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonite idiopática, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.

   NOTA: A história de pneumonite por radiação dentro do campo de radiação (fibrose) é permitida.

7. O paciente tem hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo antes da inscrição) ou infecção por hepatite C OBSERVAÇÃO: Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um HBsAg negativo e um teste positivo de anticorpo para antígeno core da hepatite B) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase for negativo para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV.
8. O paciente tem tuberculose ativa.
9. O paciente tem dor incontrolável relacionada ao tumor (o paciente que requer medicação para dor deve estar em um regime estável na entrada do estudo).
10. O paciente recebeu uma administração de uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes do início da inscrição, ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo ou dentro de 30 dias após a última dose de durvalumabe.
11. O paciente teve um tratamento anterior com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
12. O paciente teve um tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de quatro semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes da inclusão no estudo.

13. O paciente teve um tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (p. injeção intra-articular)
    2. Corticosteroides sistêmicos em dose fisiológica não superior a 10mg/dia de prednisona ou equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para TC)
14. O paciente tem uma doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca (New York Heart Association Classe II ou superior), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
15. O paciente tem um defeito valvular clinicamente significativo.
16. O paciente tem história de malignidade diferente de EGA dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, Taxa de OS em 5 anos >90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma cutâneo não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
17. O paciente tem polineuropatia periférica ≥ NCI CTCAE grau 2.
18. O paciente tem hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN).
19. O paciente teve uma infecção grave que requer antibióticos orais ou IV dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
20. O paciente tem doença inflamatória intestinal crônica.
21. O paciente apresenta sangramento gastrointestinal ativo clinicamente significativo.
22. O paciente foi submetido a procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
23. O paciente tem evidência de qualquer outra doença, disfunção neurológica ou metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de qualquer um dos medicamentos do estudo, coloca o paciente em maior risco de complicações relacionadas ao tratamento ou pode afetar a interpretação dos resultados do estudo.
24. Os pacientes participaram de outro estudo clínico de intervenção ≤ 30 dias antes da inscrição no estudo ou participação em tal estudo ao mesmo tempo que este estudo.
25. O paciente tomou um medicamento experimental dentro de 28 dias antes do início do medicamento do estudo.
26. Paciente do sexo feminino está grávida ou amamentando ou planeja engravidar dentro e 6 meses após o final do tratamento. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.