Органосохранение с помощью иммунотерапии на основе дурвалумаба в сочетании с химиолучевой терапией в качестве радикальной терапии аденокарциномы пищевода на ранней стадии с показанием к радикальной хирургии

Критерии включения:

1. Пациент дал письменное информированное согласие.
2. Пациент, по мнению исследователя, желает и может соблюдать протокол исследования, включая запланированное хирургическое лечение.
3. Возраст пациента ≥ 18 лет на момент подписания письменного информированного согласия.

4. У пациента была диагностирована гистологически подтвержденная аденокарцинома пищевода (включая желудочно-пищеводный переход (GEJ) (Siewert I-III)) с:

   1. Стадия cT2 N0 M0 или стадия T1 N0 M0 и показания к радикальной хирургической резекции в соответствии с текущими рекомендациями S3 (включая пациентов с показаниями к радикальной хирургии после эндоскопической резекции опухоли cT1-2 N0 M0 [плохая степень или Инвазия L1/V1 или базальная резекция R1 или глубокая подслизистая инфильтрация]).
   2. опухоль считается операбельной с медицинской и технической точек зрения.
5. Опухоль тестируют централизованно (с помощью утвержденных анализов, например, Dako PD-L1 IHC 22C3 или 28-8) на PD-L1 в соответствии с комбинированным положительным баллом (CPS), и результаты должны быть доступны до включения в исследование. Кроме того, доступен репрезентативный образец опухоли, который подходит для централизованного определения статуса PD-L1 TPS и MSI. Для проведения анализа Спонсору необходимо предоставить образцы биопсии опухоли, залитые парафином.
6. Пациент ранее не получал цитостатическую или таргетную терапию.
7. У пациента ранее не было полной резекции опухоли пищевода и желудка.
8. У пациента ECOG ≤ 1.
9. Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть не менее 12 недель.
10. Женщины-пациенты детородного возраста и мужчины-пациенты с женщинами-партнерами детородного возраста должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 6 лет. месяцев после последнего исследуемого лечения, если оно находится на основной фазе лечения, или в течение не менее 3 месяцев после последнего исследуемого лечения на поддерживающей фазе. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Пациенты мужского пола, имеющие беременную партнершу, должны дать согласие на воздержание или использование презерватива на протяжении всей беременности.
11. Масса тела пациента > 30 кг.

12. У пациента адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, на что указывают следующие параметры:

    1. Лейкоциты ≥ 3000/мкл, тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл) соответствуют этому критерию.
    2. Билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансферазы и аланинтрансаминазы ≤ 2,5 x ВГН, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
    3. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или скорость клубочковой фильтрации > 45 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
    4. Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
    5. Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН; для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии

13. У пациента нет инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). ПРИМЕЧАНИЕ. Пациент с ВИЧ-инфекцией имеет право на участие, если он/она соответствует всем следующим критериям:

    1. Количество CD4 составляет ≥350 клеток/мкл, вирусная нагрузка не определяется, и не принимаются запрещенные препараты, взаимодействующие с цитохромом (CYP).
    2. Вероятная долгосрочная выживаемость с ВИЧ при отсутствии рака
    3. Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в течение ≥4 недель и желание придерживаться своего режима ВААРТ с минимальной перекрывающейся токсичностью и лекарственными взаимодействиями с экспериментальными агентами в этом исследовании.
    4. ВИЧ не обладает множественной лекарственной устойчивостью
    5. Прием лекарств и/или получение антиретровирусной терапии, которые не взаимодействуют или не имеют частичной токсичности с исследуемым лекарством

Критерий исключения:

1. Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому компоненту состава дурвалумаба, а также известные в анамнезе тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитый белок.
2. У пациента есть какие-либо известные противопоказания (включая гиперчувствительность) к доцетакселу, 5-ФУ, лейковорину (фолинат кальция) или оксалиплатину. При пернициозной анемии или других анемиях, обусловленных дефицитом витамина В 12 , фолиновая кислота (лейковорин) противопоказана и включение в исследование невозможно или возможно только после компенсации анемического статуса.
3. У пациента имеется известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

4. У пациента есть активное или история аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Гипотиреоз, связанный с аутоиммунным заболеванием, в анамнезе при стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы или контролируемый сахарный диабет 1 типа при стабильном режиме инсулина могут быть приемлемыми на основании консультации с медицинским монитором спонсора. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

   • Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела.
   • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
   • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
5. У пациента была предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов.

6. У пациента в анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), медикаментозный пневмонит, идиопатический пневмонит, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).

7. У пациента активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] перед включением в исследование) или инфекция гепатита С. тест и положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В) подходят. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если тест полимеразной цепной реакции дал отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
8. У больного активный туберкулез.
9. У пациента неконтролируемая боль, связанная с опухолью (пациент, нуждающийся в обезболивающих препаратах, должен находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование).
10. Пациенту вводили живую аттенуированную вакцину в течение четырех недель до начала включения в исследование или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования или в течение 30 дней после введения последней дозы дурвалумаба.
11. Пациент ранее лечился агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA4, анти-PD-1 или анти-PD-L1.
12. Пациент проходил лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение четырех недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до включения в исследование.

13. Пациент проходил лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологической дозе, не превышающей 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, КТ премедикация)
14. У пациента имеется серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как заболевание сердца (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
15. У больного клинически значимый клапанный порок.
16. Пациент имеет в анамнезе злокачественные новообразования, отличные от EGA, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость >90%), например адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
17. У пациента периферическая полинейропатия ≥ 2 степени по NCI CTCAE.
18. У пациента неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН).
19. У пациента имеется серьезная инфекция, требующая перорального или внутривенного введения антибиотиков в течение 14 дней до включения в исследование.
20. У больного хроническое воспалительное заболевание кишечника.
21. У больного клинически значимое активное желудочно-кишечное кровотечение.
22. Пациент перенес серьезное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
23. У пациента есть признаки любого другого заболевания, неврологической или метаболической дисфункции, данные физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование любого из исследуемых препаратов, подвергает пациента повышенному риску осложнений, связанных с лечением, или может повлиять на интерпретацию результатов исследования.
24. Пациенты участвовали в другом интервенционном клиническом исследовании ≤ 30 дней до включения в исследование или участвовали в таком исследовании одновременно с этим исследованием.
25. Пациент принимал исследуемый препарат в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
26. Пациентка беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть в течение и 6 месяцев после окончания лечения. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.