Preservación de órganos con inmunoterapia basada en durvalumab en combinación con quimiorradiación como terapia definitiva para el adenocarcinoma de esófago en estadio temprano con indicación de cirugía radical

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito.
2. El paciente, a juicio del investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo del estudio, incluido el tratamiento quirúrgico planificado.
3. El paciente tiene ≥ 18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado por escrito.

4. El paciente ha sido diagnosticado con adenocarcinoma de esófago confirmado histológicamente (incluida la unión gastroesofágica (UGE) (Siewert I-III)) con:

   1. Estadio cT2 N0 M0 o estadio T1 N0 M0 y una determinada indicación de resección quirúrgica radical de acuerdo con las guías S3 actuales (esto incluye pacientes con una determinada indicación de cirugía radical después de la resección endoscópica de un tumor cT1-2 N0 M0 [clasificación deficiente o invasión L1/V1 o resección basal de R1 o infiltración submucosa profunda]).
   2. el tumor se considera médica y técnicamente resecable.
5. El tumor se analiza centralmente (con ensayos validados, por ejemplo, Dako PD-L1 IHC 22C3 o 28-8) para PD-L1 según la puntuación positiva combinada (CPS) y los resultados deben estar disponibles antes de la inscripción en el estudio. Además, está disponible una muestra de tumor representativa que es adecuada para la determinación central del estado de PD-L1 TPS y MSI. El análisis requiere que se proporcionen al Patrocinador muestras de biopsia incluidas en parafina del tumor.
6. El paciente no ha recibido una terapia citotóxica o dirigida previa.
7. El paciente no ha tenido una resección tumoral esofagogástrica completa previa.
8. El paciente tiene un ECOG ≤ 1.
9. El paciente debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
10. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del estudio si se encuentra en la fase de tratamiento principal o durante al menos 3 meses después de que se haya producido el último tratamiento del estudio en la fase de mantenimiento. Los pacientes varones deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. Los pacientes masculinos con una pareja embarazada deben aceptar permanecer abstinentes o usar un condón durante la duración del embarazo.
11. El paciente tiene un peso corporal > 30 kg

12. El paciente tiene una función hematológica, hepática y renal adecuada según lo indicado por los siguientes parámetros:

    1. Leucocitos ≥ 3000/µL, plaquetas ≥ 100 000/µL sin transfusión, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos, hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) - Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
    2. Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), aspartato transaminasa y alanina transaminasa ≤ 2,5 x ULN, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN
    3. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN, o tasa de filtración glomerular > 45 ml/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
    4. Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN; para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable

13. El paciente no tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). NOTA: El paciente con infección por VIH es elegible si cumple con todos los siguientes criterios:

    1. El recuento de CD4 es ≥350 células/µL, la carga viral es indetectable y no toma medicamentos prohibidos que interactúan con el citocromo (CYP)
    2. Probable supervivencia a largo plazo con el VIH si el cáncer no estuviera presente
    3. Estable con un régimen de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) durante ≥4 semanas y dispuesto a adherirse a su régimen de TARGA con toxicidad superpuesta mínima e interacciones farmacológicas con los agentes experimentales en este estudio
    4. El VIH no es multirresistente
    5. Tomar medicamentos y/o recibir terapia antirretroviral que no interactúe o tenga toxicidades superpuestas con el medicamento del estudio

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de durvalumab, así como antecedentes conocidos de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos quiméricos o humanizados o a la proteína de fusión.
2. El paciente tiene alguna contraindicación conocida (incluida la hipersensibilidad) al docetaxel, 5-FU, leucovorina (folinato de calcio) u oxaliplatino. En casos de anemia perniciosa u otras anemias por deficiencia de vitamina B 12, el ácido folínico (leucovorina) está contraindicado y la inclusión en el ensayo no es posible o solo es posible después de compensar el estado anémico.
3. El paciente tiene una deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)

4. El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa o con antecedentes que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

   NOTA: Los antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea o diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles según la consulta con el monitor médico del patrocinador. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal.
   • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
   • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
5. El paciente tuvo un trasplante alogénico de médula ósea previo o un trasplante de órgano sólido previo.

6. El paciente tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.

   NOTA: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación dentro del campo de radiación (fibrosis).

7. El paciente tiene hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva antes de la inscripción) o infección por hepatitis C y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
8. El paciente tiene tuberculosis activa.
9. El paciente tiene dolor relacionado con el tumor no controlado (el paciente que requiere medicamentos para el dolor debe estar en un régimen estable al ingresar al estudio).
10. El paciente recibió una administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio de la inscripción, o se anticipó que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de durvalumab.
11. El paciente recibió un tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.
12. El paciente recibió un tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las cuatro semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes de la inscripción en el estudio.

13. El paciente recibió un tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular)
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación por TC)
14. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular significativa, como una enfermedad cardíaca (clase II o superior de la New York Heart Association), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmias inestables o angina inestable.
15. El paciente tiene un defecto valvular clínicamente significativo.
16. El paciente tiene antecedentes de malignidad distinta de EGA en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de malignidades con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. Tasa de SG a 5 años >90 %), como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
17. El paciente tiene polineuropatía periférica ≥ NCI CTCAE grado 2.
18. El paciente tiene hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN).
19. El paciente tiene una infección grave que requiere antibióticos orales o intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
20. El paciente tiene enfermedad inflamatoria intestinal crónica.
21. El paciente tiene sangrado gastrointestinal activo clínicamente significativo.
22. El paciente se sometió a un procedimiento quirúrgico mayor que no sea para el diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
23. El paciente tiene evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción neurológica o metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que da una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindica el uso de cualquiera de los medicamentos del estudio, pone al paciente en mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento o puede afectar la interpretación de los resultados del estudio.
24. Los pacientes participaron en otro estudio clínico de intervención ≤ 30 días antes de la inscripción en el estudio o la participación en dicho estudio al mismo tiempo que este estudio.
25. El paciente ha tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
26. La paciente mujer está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento. Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.