Conservazione degli organi con immunoterapia a base di Durvalumab in combinazione con chemioradioterapia come terapia definitiva per l'adenocarcinoma esofageo in stadio iniziale con indicazione alla chirurgia radicale

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha dato il consenso informato scritto.
2. Il paziente è, a giudizio dello sperimentatore, disposto e in grado di rispettare il protocollo dello studio, incluso il trattamento chirurgico pianificato.
3. Il paziente ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato scritto.

4. Al paziente è stato diagnosticato un adenocarcinoma esofageo confermato istologicamente (compresa la giunzione gastroesofagea (GEJ) (Siewert I-III)) con:

   1. stadio cT2 N0 M0 o stadio T1 N0 M0 e una data indicazione per la resezione chirurgica radicale secondo le attuali linee guida S3 (questo include i pazienti con una data indicazione per la chirurgia radicale dopo resezione endoscopica di un tumore cT1-2 N0 M0 [scarso grading o Invasione L1/V1 o resezione R1 basale o infiltrazione sottomucosa profonda]).
   2. tumore è considerato resecabile dal punto di vista medico e tecnico.
5. Il tumore viene testato centralmente (con test convalidati, ad es. Dako PD-L1 IHC 22C3 o 28-8) per PD-L1 in base al punteggio positivo combinato (CPS) e i risultati devono essere disponibili prima dell'arruolamento nello studio. Inoltre, è disponibile un campione tumorale rappresentativo adatto per la determinazione centrale dello stato TPS e MSI di PD-L1. L'analisi richiede la fornitura allo sponsor di campioni di biopsia inclusi in paraffina del tumore.
6. Il paziente non ha ricevuto una precedente terapia citotossica o mirata.
7. Il paziente non ha avuto una precedente resezione completa del tumore esofagogastrico.
8. Il paziente ha un ECOG ≤ 1.
9. Il paziente deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio se si trova nella fase di trattamento di base o per almeno 3 mesi dopo che l'ultimo trattamento in studio si è verificato nella fase di mantenimento. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. I pazienti di sesso maschile con una partner incinta devono accettare di rimanere astinenti o di usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza.
11. Il paziente ha un peso corporeo > 30 kg

12. Il paziente ha un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale come indicato dai seguenti parametri:

    1. Leucociti ≥ 3.000/µL, piastrine ≥ 100.000/µL senza trasfusione, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti, emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) - I pazienti possono essere trasfusi a soddisfare questo criterio.
    2. Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), aspartato transaminasi e alanina transaminasi ≤ 2,5 x ULN, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
    3. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare > 45 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
    4. Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN; per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile

13. Il paziente non presenta infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). NOTA: Il paziente con infezione da HIV è idoneo se soddisfa tutti i seguenti criteri:

    1. La conta dei CD4 è ≥350 cellule/µL, la carica virale non è rilevabile e non si assumono farmaci proibiti che interagiscono con il citocromo (CYP)
    2. Probabile sopravvivenza a lungo termine con l'HIV se il cancro non fosse presente
    3. Stabile su un regime di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) per ≥4 settimane e disposto ad aderire al proprio regime HAART con minima tossicità sovrapposta e interazioni farmacologiche con gli agenti sperimentali in questo studio
    4. L'HIV non è resistente a più farmaci
    5. Assunzione di farmaci e/o terapia antiretrovirale che non interagisce o presenta tossicità sovrapposte con il farmaco in studio

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di durvalumab, nonché una storia nota di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alla proteina di fusione.
2. Il paziente presenta qualsiasi controindicazione nota (inclusa l'ipersensibilità) a docetaxel, 5-FU, leucovorin (calcio folinato) o oxaliplatino. Nei casi di anemia perniciosa o di altre anemie dovute a carenza di vitamina B 12, l'acido folinico (Leucovorin) è controindicato e l'inclusione nello studio non è possibile o possibile solo dopo aver compensato lo stato anemico.
3. Il paziente ha un deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).

4. Il paziente ha una malattia autoimmune attiva o anamnestica tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

   NOTA: la storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo o diabete mellito di tipo 1 controllato su un regime di insulina stabile può essere ammissibile in base alla consultazione con il monitor medico dello sponsor. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
   • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
   • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.
5. Il paziente ha avuto un precedente trapianto allogenico di midollo osseo o un precedente trapianto di organo solido.

6. Il paziente ha una storia di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.

   NOTA: è consentita la storia di polmonite da radiazioni all'interno del campo di radiazioni (fibrosi).

7. Pazienti con epatite B attiva (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] prima dell'arruolamento) o infezione da epatite C test e un anticorpo positivo al test dell'anticorpo dell'antigene core dell'epatite B) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se il test della reazione a catena della polimerasi è negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
8. Il paziente ha la tubercolosi attiva.
9. - Il paziente ha dolore incontrollato correlato al tumore (il paziente che richiede farmaci antidolorifici deve essere in un regime stabile all'ingresso nello studio).
10. Il paziente ha ricevuto una somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro quattro settimane prima dell'inizio dell'arruolamento, o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 30 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.
11. Il paziente aveva ricevuto un precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.
12. Il paziente ha ricevuto un trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro quattro settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'arruolamento nello studio.

13. Il paziente è stato sottoposto a trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressivi sistemici nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dose fisiologica non superiore a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TC)
14. - Il paziente ha una malattia cardiovascolare significativa, come una malattia cardiaca (New York Heart Association Class II o superiore), infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmie instabili o angina instabile.
15. Il paziente presenta un difetto valvolare clinicamente significativo.
16. Il paziente ha una storia di tumore maligno diverso da EGA nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. Tasso di OS a 5 anni >90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I.
17. Il paziente ha una polineuropatia periferica ≥ NCI CTCAE grado 2.
18. Il paziente presenta ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN).
19. - Il paziente ha un'infezione grave che richiede antibiotici per via orale o EV entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
20. Il paziente ha una malattia infiammatoria cronica intestinale.
21. Il paziente presenta sanguinamento gastrointestinale attivo clinicamente significativo.
22. Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore diverso da quello per la diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
23. - Il paziente ha evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di uno qualsiasi dei farmaci in studio, espone il paziente a un rischio più elevato di complicanze correlate al trattamento o possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.
24. I pazienti hanno partecipato a un altro studio clinico interventistico ≤ 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio o della partecipazione a tale studio contemporaneamente a questo studio.
25. - Il paziente ha assunto un farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio.
26. La paziente è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza entro e 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.