Organkonservering med Durvalumab-baseret immunterapi i kombination med kemoradiation som endelig terapi for tidligt esophagealt adenokarcinom med indikation for radikal kirurgi

Inklusionskriterier:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke.
2. Patienten er, efter investigators vurdering, villig og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen, herunder den planlagte kirurgiske behandling.
3. Patienten er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det skriftlige informerede samtykke.

4. Patienten er blevet diagnosticeret med histologisk bekræftet esophageal adenocarcinom (inklusive gastroøsofageal junction (GEJ) (Siewert I-III)) med:

   1. cT2 N0 M0 stadium eller T1 N0 M0 stadium og en given indikation for radikal kirurgisk resektion i henhold til gældende S3-retningslinjer (dette omfatter patienter med en given indikation for radikal kirurgi efter endoskopisk resektion af en cT1-2 N0 M0 tumor [dårlig graduering hhv. L1/V1-invasion eller basal R1-resektion eller dyb submucosal infiltration]).
   2. tumor anses for medicinsk og teknisk resecerbar.
5. Tumor testes centralt (med validerede assays, f.eks. Dako PD-L1 IHC 22C3 eller 28-8) for PD-L1 i henhold til kombineret positiv score (CPS), og resultaterne skal være tilgængelige forud for studietilmelding. Derudover er en repræsentativ tumorprøve, der er egnet til central bestemmelse af PD-L1 TPS og MSI-status tilgængelig. Analysen kræver, at paraffinindlejrede biopsiprøver af tumoren leveres til sponsoren.
6. Patienten har ikke tidligere modtaget en cytotoksisk eller målrettet behandling.
7. Patienten har ikke tidligere haft en fuldstændig esophagogastrisk tumorresektion.
8. Patienten har en ECOG ≤ 1.
9. Patienten skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling, hvis den er i kernebehandlingsfasen eller i mindst 3 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling fandt sted i vedligeholdelsesfasen. Mandlige patienter skal afstå fra at donere sæd i samme periode. Mandlige patienter med en gravid partner skal acceptere at forblive afholdende eller at bruge kondom i hele graviditeten.
11. Patienten har en kropsvægt > 30 kg

12. Patienten har tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion som angivet af følgende parametre:

    1. Leukocytter ≥ 3.000/µL, blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/µL uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor, hæmoglobin ≥ 90 g/L Patient kan transfusioneres til 9 g/g/l. opfylde dette kriterium.
    2. Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), aspartattransaminase og alanintransaminase ≤ 2,5 x ULN, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller glomerulær filtrationshastighed > 45 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
    4. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN; for patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime

13. Patienten har ingen human immundefektvirus (HIV) infektion. BEMÆRK: Patient med HIV-infektion er berettiget, hvis han/hun opfylder alle følgende kriterier:

    1. CD4-tal er ≥350 celler/µL, viral belastning er ikke-detekterbar og tager ikke forbudt cytokrom (CYP)-interagerende medicin
    2. Sandsynlig langtidsoverlevelse med HIV, hvis kræft ikke var til stede
    3. Stabil på en højaktiv antiretroviral terapi (HAART) regime i ≥4 uger og villige til at overholde deres HAART regime med minimal overlappende toksicitet og lægemiddelinteraktioner med de eksperimentelle midler i denne undersøgelse
    4. HIV er ikke multiresistent
    5. Tager medicin og/eller modtager antiretroviral behandling, der ikke interagerer eller har overlappende toksicitet med undersøgelsesmedicinen

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har kendt overfølsomhed over for enhver komponent i durvalumab-formuleringen såvel som en kendt historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsprotein.
2. Patienten har enhver kendt kontraindikation (herunder overfølsomhed) over for docetaxel, 5-FU, leucovorin (calciumfolinat) eller oxaliplatin. I tilfælde af perniciøs anæmi eller anden anæmi på grund af vitamin B 12-mangel er folinsyre (Leucovorin) kontraindiceret, og forsøgsinkludering er ikke mulig eller kun mulig efter kompensation for den anæmiske status.
3. Patienten har en kendt dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel

4. Patienten har en aktiv eller historie med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillain syndrom, B, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

   BEMÆRK: Anamnese med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon eller kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettiget baseret på konsultation med sponsorens medicinske monitor. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

   • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.
   • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
   • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
5. Patienten havde en tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.

6. Patienten har en historie med idiopatisk lungefibrose (inklusive pneumonitis), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogen organiserende pneumoni) eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-thorax.

   BEMÆRK: Anamnese med strålingspneumonitis inden for strålingsfeltet (fibrose) er tilladt.

7. Patienten har aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test før tilmelding) eller hepatitis C infektion BEMÆRK: Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen antistoftest) er berettigede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionstest er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
8. Patienten har aktiv tuberkulose.
9. Patienten har ukontrollerede tumorrelaterede smerter (patient, der har behov for smertestillende medicin, skal være på et stabilt regime ved start af undersøgelsen).
10. Patienten modtog en indgivelse af en levende, svækket vaccine inden for fire uger før påbegyndelse af indskrivning, eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller inden for 30 dage efter den sidste dosis af durvalumab.
11. Patienten havde en tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
12. Patienten fik en behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller interleukin-2) inden for fire uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før studieindskrivning.

13. Patienten fik en behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologisk dosis må ikke overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. CT præmedicinering)
14. Patienten har en betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom hjertesygdom (New York Heart Association klasse II eller højere), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabile arytmier eller ustabil angina.
15. Patienten har en klinisk signifikant klapdefekt.
16. Patienten har en anamnese med anden malignitet end EGA inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f. 5-års OS-rate >90 %), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft.
17. Patienten har perifer polyneuropati ≥ NCI CTCAE grad 2.
18. Patienten har ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN).
19. Patienten har en alvorlig infektion, der kræver oral eller IV antibiotika inden for 14 dage før studieindskrivning.
20. Patienten har kronisk inflammatorisk tarmsygdom.
21. Patienten har klinisk signifikant aktiv gastrointestinal blødning.
22. Patienten gennemgik en større kirurgisk procedure, bortset fra diagnosticering, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
23. Patienten har bevis for enhver anden sygdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, sætter patienten i højere risiko for behandlingsrelaterede komplikationer eller kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
24. Patienter deltog i et andet interventionelt klinisk studie ≤ 30 dage før studieindskrivning eller deltagelse i en sådan undersøgelse på samme tid som denne undersøgelse.
25. Patienten har taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
26. Kvindelig patient er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid inden for og 6 måneder efter endt behandling. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.