Organkonservering med Durvalumab-baserad immunterapi i kombination med kemoradiation som definitiv terapi för esofagusadenokarcinom i tidigt stadium med indikation för radikal kirurgi

Inklusionskriterier:

1. Patienten har gett skriftligt informerat samtycke.
2. Patienten är, enligt utredarens bedömning, villig och kapabel att följa studieprotokollet inklusive den planerade kirurgiska behandlingen.
3. Patienten är ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det skriftliga informerade samtycket.

4. Patienten har diagnostiserats med histologiskt bekräftat esofagusadenokarcinom (inklusive gastroesofageal junction (GEJ) (Siewert I-III)) med:

   1. cT2 N0 M0 stadium eller T1 N0 M0 stadium och en given indikation för radikal kirurgisk resektion enligt gällande S3-riktlinjer (detta inkluderar patienter med given indikation för radikal kirurgi efter endoskopisk resektion av en cT1-2 N0 M0 tumör [dålig gradering resp. L1/V1-invasion eller basal R1-resektion eller djup submukosal infiltration]).
   2. tumör anses medicinskt och tekniskt resektabel.
5. Tumören testas centralt (med validerade analyser, t.ex. Dako PD-L1 IHC 22C3 eller 28-8) för PD-L1 enligt kombinerad positiv poäng (CPS) och resultat måste finnas tillgängliga före studieregistrering. Dessutom finns ett representativt tumörprov som är lämpligt för central bestämning av PD-L1 TPS och MSI-status tillgängligt. Analysen kräver att paraffininbäddade biopsiprover av tumören tillhandahålls sponsorn.
6. Patienten har inte fått någon tidigare cytotoxisk eller riktad behandling.
7. Patienten har inte tidigare genomgått en fullständig esofagogastrisk tumörresektion.
8. Patienten har ett ECOG ≤ 1.
9. Patienten måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor
10. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den senaste studiebehandlingen om den är i kärnbehandlingsfasen eller i minst 3 månader efter att den senaste studiebehandlingen inträffade i underhållsfasen. Manliga patienter måste avstå från att donera spermier under samma period. Manliga patienter med en gravid partner måste gå med på att förbli abstinenta eller att använda kondom under hela graviditeten.
11. Patienten har en kroppsvikt > 30 kg

12. Patienten har adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion enligt följande parametrar:

    1. Leukocyter ≥ 3 000/µL, trombocyter ≥ 100 000/µL utan transfusion, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 500/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor, hemoglobin ≥ 90 g/L Patient kan transfuseras -9 g/g/L uppfylla detta kriterium.
    2. Bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), aspartattransaminas och alanintransaminas ≤ 2,5 x ULN, alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller glomerulär filtrationshastighet > 45 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel)
    4. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN; för patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim

13. Patienten har ingen infektion med humant immunbristvirus (HIV). OBS: Patient med HIV-infektion är berättigad om han/hon uppfyller alla följande kriterier:

    1. CD4-antalet är ≥350 celler/µL, virusmängden är odetekterbar och tar inte förbjudna cytokrom (CYP)-interagerande läkemedel
    2. Trolig långtidsöverlevnad med HIV om cancer inte var närvarande
    3. Stabil på en högaktiv antiretroviral terapi (HAART)-regim i ≥4 veckor och villiga att följa sin HAART-regim med minimal överlappande toxicitet och läkemedelsinteraktioner med de experimentella medlen i denna studie
    4. HIV är inte multiresistent
    5. Tar medicin och/eller får antiretroviral behandling som inte interagerar eller har överlappande toxicitet med studiemedicinen

Exklusions kriterier:

1. Patienten har känd överkänslighet mot någon komponent i durvalumabformuleringen såväl som en känd historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsprotein.
2. Patienten har någon känd kontraindikation (inklusive överkänslighet) mot docetaxel, 5-FU, leukovorin (kalciumfolinat) eller oxaliplatin. I fall av perniciös anemi eller andra anemier på grund av vitamin B 12-brist är folinsyra (Leucovorin) kontraindicerat och försöksinkludering är inte möjlig eller endast möjlig efter kompensation av anemisk status.
3. Patienten har en känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist

4. Patienten har en aktiv eller historia av autoimmun sjukdom inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.

   OBS: Historik av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon eller kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade baserat på samråd med sponsorns medicinska monitor. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

   • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan.
   • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.
   • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
5. Patienten hade en tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.

6. Patienten har en historia av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit, organiserande pneumoni (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-bröstkistan.

   OBS: Historik av strålningspneumonit inom strålningsfältet (fibros) är tillåten.

7. Patienten har aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test före inskrivning) eller hepatit C-infektion OBS! Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha en negativ HBsAg test och en positiv antikropp mot hepatit B kärnantigenantikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionstestning är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
8. Patienten har aktiv tuberkulos.
9. Patienten har okontrollerad tumörrelaterad smärta (Patienten som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen vid studiestart).
10. Patienten fick administrering av ett levande, försvagat vaccin inom fyra veckor före start av inskrivning, eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 30 dagar efter den sista dosen av durvalumab.
11. Patienten hade tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadbehandlingar, inklusive anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar.
12. Patienten genomgick en behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2) inom fyra veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längst, före studieregistreringen.

13. Patienten hade en behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider vid fysiologisk dos som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. CT premedicinering)
14. Patienten har en betydande kardiovaskulär sjukdom, såsom hjärtsjukdom (New York Heart Association klass II eller högre), hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabila arytmier eller instabil angina.
15. Patienten har en kliniskt signifikant klaffdefekt.
16. Patienten har en annan malignitet i anamnesen än EGA inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t. 5-års OS-frekvens >90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ eller stadium I livmodercancer.
17. Patienten har perifer polyneuropati ≥ NCI CTCAE grad 2.
18. Patienten har okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN).
19. Patienten har en allvarlig infektion som kräver oral eller IV antibiotika inom 14 dagar före studieregistreringen.
20. Patienten har kronisk inflammatorisk tarmsjukdom.
21. Patienten har kliniskt signifikant aktiv gastrointestinal blödning.
22. Patienten genomgick ett större kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.
23. Patienten har bevis på någon annan sjukdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av någon av studieläkemedlen, sätter patienten i högre risk för behandlingsrelaterade komplikationer eller kan påverka tolkningen av studieresultat.
24. Patienter deltog i en annan interventionell klinisk studie ≤ 30 dagar före studieregistrering eller deltagande i en sådan studie samtidigt som denna studie.
25. Patienten har tagit ett prövningsläkemedel inom 28 dagar före påbörjandet av studieläkemedlet.
26. Kvinnlig patient är gravid eller ammar eller planerar att bli gravid inom och 6 månader efter avslutad behandling. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.