Zachowanie narządów za pomocą immunoterapii opartej na durwalumabie w połączeniu z chemioradioterapią jako ostateczna terapia gruczolakoraka przełyku we wczesnym stadium ze wskazaniem do radykalnej operacji

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę.
2. W ocenie badacza pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu badania, w tym planowanego leczenia chirurgicznego.
3. Pacjent ma ≥ 18 lat w momencie podpisania pisemnej świadomej zgody.

4. U pacjenta rozpoznano histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka przełyku (w tym połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) (Siewert I-III)) z:

   1. stadium cT2 N0 M0 lub T1 N0 M0 i dane wskazanie do radykalnej resekcji chirurgicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi S3 (dotyczy to pacjentów z danym wskazaniem do radykalnej operacji po endoskopowej resekcji guza cT1-2 N0 M0 [słaba ocena lub inwazja L1/V1 lub podstawna resekcja R1 lub głęboki naciek podśluzówkowy]).
   2. guz jest uważany za medycznie i technicznie nadający się do resekcji.
5. Guz jest badany centralnie (zwalidowanymi testami, np. Dako PD-L1 IHC 22C3 lub 28-8) pod kątem PD-L1 zgodnie z łączną oceną dodatnią (CPS), a wyniki muszą być dostępne przed włączeniem do badania. Ponadto dostępna jest reprezentatywna próbka guza, która jest odpowiednia do centralnego określania statusu PD-L1 TPS i MSI. Analiza wymaga dostarczenia Sponsorowi próbek biopsji guza zatopionych w parafinie.
6. Pacjent nie otrzymał wcześniejszej terapii cytotoksycznej lub celowanej.
7. Pacjent nie miał wcześniej wykonanej całkowitej resekcji guza przełyku.
8. Pacjent ma ECOG ≤ 1.
9. Oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić co najmniej 12 tygodni
10. Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej, których partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania, jeśli znajduje się ono w podstawowej fazie leczenia, lub przez co najmniej 3 miesiące po zastosowaniu ostatniego badanego leku w fazie leczenia podtrzymującego. Pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Pacjenci płci męskiej mający partnerkę w ciąży muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały okres ciąży.
11. Pacjent ma masę ciała > 30 kg

12. Pacjent ma prawidłową czynność hematologiczną, wątrobową i nerkową, na co wskazują następujące parametry:

    1. Leukocyty ≥ 3000/µl, płytki krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/µl bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) - Pacjenci mogą być przetoczeni do spełnić to kryterium.
    2. Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), transaminaza asparaginianowa i transaminaza alaninowa ≤ 2,5 x GGN, fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x GGN
    3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego > 45 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    4. Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    5. Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN; dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego

13. Pacjent nie ma zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). UWAGA: Pacjent z zakażeniem wirusem HIV kwalifikuje się, jeśli spełnia wszystkie poniższe kryteria:

    1. Liczba CD4 wynosi ≥350 komórek/µl, miano wirusa jest niewykrywalne i nie przyjmuje zabronionych leków wchodzących w interakcje z cytochromem (CYP)
    2. Prawdopodobne długoterminowe przeżycie z HIV, gdyby rak nie był obecny
    3. Stabilni w schemacie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) przez ≥4 tygodnie i chętni do przestrzegania schematu HAART z minimalną nakładającą się toksycznością i interakcjami lek-lek ze środkami eksperymentalnymi w tym badaniu
    4. HIV nie jest odporny na wiele leków
    5. Przyjmowanie leków i/lub leczenie przeciwretrowirusowe, które nie wchodzi w interakcje lub nie ma toksyczności pokrywającej się z badanym lekiem

Kryteria wyłączenia:

1. U pacjenta znana jest nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu durwalumabu, jak również znana jest historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białko fuzyjne.
2. Pacjent ma jakiekolwiek znane przeciwwskazania (w tym nadwrażliwość) na docetaksel, 5-FU, leukoworynę (folinian wapnia) lub oksaliplatynę. W przypadku niedokrwistości złośliwej lub innych niedokrwistości spowodowanych niedoborem witaminy B 12 kwas folinowy (leukoworyna) jest przeciwwskazany, a włączenie do badania nie jest możliwe lub możliwe tylko po wyrównaniu stanu niedokrwistości.
3. Pacjent ma znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).

4. u pacjenta występowała lub występowała w przeszłości choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

   UWAGA: Historia niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym po stałej dawce hormonu zastępczego tarczycy lub kontrolowana cukrzyca typu 1 przy stałym schemacie insuliny może kwalifikować się na podstawie konsultacji z monitorem medycznym sponsora. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:

   • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała.
   • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
   • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
5. Pacjent miał wcześniej allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub wcześniejszy przeszczep narządu miąższowego.

6. U pacjenta występowało w wywiadzie idiopatyczne zwłóknienie płuc (w tym zapalenie płuc), polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc (tj.

   UWAGA: Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w obrębie pola promieniowania (zwłóknienie).

7. Pacjent ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] przed włączeniem) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C UWAGA: Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (zdefiniowane jako z ujemnym wynikiem testu na obecność HBsAg test i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV jest ujemny.
8. Pacjent ma czynną gruźlicę.
9. Pacjent ma niekontrolowany ból związany z nowotworem (pacjent wymagający leczenia przeciwbólowego musi stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania).
10. Pacjent otrzymał żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem rekrutacji lub przewidywał, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania lub w ciągu 30 dni po ostatniej dawce durwalumabu.
11. Pacjent był wcześniej leczony agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1.
12. Pacjent był leczony ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu czterech tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed włączeniem do badania.

13. Pacjent był leczony ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce fizjologicznej nieprzekraczającej 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja TK)
14. U pacjenta występuje poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca (klasa II lub wyższa wg New York Heart Association), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.
15. Pacjent ma klinicznie istotną wadę zastawkową.
16. Pacjent ma historię nowotworu innego niż EGA w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS >90%), taki jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
17. Pacjent ma polineuropatię obwodową ≥ stopnia 2 wg NCI CTCAE.
18. U pacjenta występuje niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN).
19. Pacjent ma poważną infekcję wymagającą antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
20. Pacjent cierpi na przewlekłe zapalenie jelit.
21. U pacjenta występuje klinicznie istotne czynne krwawienie z przewodu pokarmowego.
22. Pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu postawienia diagnozy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
23. U pacjenta stwierdzono jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję neurologiczną lub metaboliczną, wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjnego dają uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania któregokolwiek z badanych leków, naraża pacjenta na większe ryzyko powikłań związanych z leczeniem lub mogą wpływać na interpretację wyników badań.
24. Pacjenci uczestniczyli w innym interwencyjnym badaniu klinicznym ≤ 30 dni przed włączeniem do badania lub uczestniczyli w takim badaniu w tym samym czasie co to badanie.
25. Pacjent przyjmował badany lek w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
26. Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.