Organerhalt mit Durvalumab-basierter Immuntherapie in Kombination mit Radiochemotherapie als definitive Therapie für das Adenokarzinom des Ösophagus im Frühstadium mit Indikation für eine radikale Operation

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
2. Der Patient ist nach Einschätzung des Prüfarztes bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einschließlich der geplanten chirurgischen Behandlung einzuhalten.
3. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der schriftlichen Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.

4. Bei dem Patienten wurde ein histologisch bestätigtes Ösophagus-Adenokarzinom (einschließlich gastroösophagealer Verbindung (GEJ) (Siewert I-III)) diagnostiziert mit:

   1. cT2-N0-M0-Stadium oder T1-N0-M0-Stadium und gegebener Indikation zur radikalen chirurgischen Resektion gemäß aktueller S3-Leitlinie (dazu gehören Patienten mit gegebener Indikation zur radikalen Operation nach endoskopischer Resektion eines cT1-2-N0-M0-Tumors [schlechte Einstufung bzw L1/V1-Invasion oder basale R1-Resektion oder tiefe submuköse Infiltration]).
   2. Tumor gilt als medizinisch und technisch resezierbar.
5. Der Tumor wird zentral (mit validierten Assays, z. B. Dako PD-L1 IHC 22C3 oder 28-8) auf PD-L1 gemäß Combined Positive Score (CPS) getestet und die Ergebnisse müssen vor Studieneinschluss verfügbar sein. Darüber hinaus steht ein repräsentatives Tumorpräparat zur Verfügung, das zur zentralen Bestimmung des PD-L1-TPS- und MSI-Status geeignet ist. Für die Analyse müssen dem Sponsor in Paraffin eingebettete Biopsieproben des Tumors zur Verfügung gestellt werden.
6. Der Patient hat zuvor keine zytotoxische oder zielgerichtete Therapie erhalten.
7. Der Patient hatte zuvor keine vollständige ösophagogastrische Tumorresektion.
8. Der Patient hat ein ECOG ≤ 1.
9. Der Patient muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
10. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 führen Monate nach der letzten Studienbehandlung, wenn es sich in der Kernbehandlungsphase befindet, oder für mindestens 3 Monate nach der letzten Studienbehandlung in der Erhaltungsphase. Männliche Patienten müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Männliche Patienten mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen.
11. Patient hat ein Körpergewicht > 30 kg

12. Der Patient hat eine angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion, wie durch die folgenden Parameter angezeigt:

    1. Leukozyten ≥ 3.000/µl, Thrombozyten ≥ 100.000/µl ohne Transfusion, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µl ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor, Hämoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) - Patienten können transfundiert werden dieses Kriterium erfüllen.
    2. Bilirubin ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN), Aspartattransaminase und Alanintransaminase ≤ 2,5 x ULN, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder glomeruläre Filtrationsrate > 45 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
    4. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN; für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime

13. Der Patient hat keine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). HINWEIS: Ein Patient mit einer HIV-Infektion ist förderfähig, wenn er/sie alle folgenden Kriterien erfüllt:

    1. Die CD4-Zahl beträgt ≥ 350 Zellen/µl, die Viruslast ist nicht nachweisbar und es werden keine verbotenen Medikamente eingenommen, die mit Cytochrom (CYP) in Wechselwirkung treten
    2. Wahrscheinliches Langzeitüberleben mit HIV, wenn kein Krebs vorhanden wäre
    3. Stabil bei einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) für ≥ 4 Wochen und bereit, sich an ihr HAART-Regime mit minimaler überlappender Toxizität und Arzneimittelwechselwirkungen mit den experimentellen Wirkstoffen in dieser Studie zu halten
    4. HIV ist nicht multiresistent
    5. Einnahme von Medikamenten und/oder Erhalt einer antiretroviralen Therapie, die nicht mit der Studienmedikation interagiert oder überlappende Toxizitäten aufweist

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Durvalumab-Formulierung sowie eine bekannte Vorgeschichte von schweren allergischen, anaphylaktischen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein.
2. Der Patient hat eine bekannte Kontraindikation (einschließlich Überempfindlichkeit) gegen Docetaxel, 5-FU, Leucovorin (Calciumfolinat) oder Oxaliplatin. Bei perniziöser Anämie oder anderen Anämien aufgrund von Vitamin B 12 -Mangel ist Folinsäure (Leucovorin) kontraindiziert und ein Studieneinschluss nicht oder nur nach Kompensation des anämischen Status möglich.
3. Der Patient hat einen bekannten Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).

4. Der Patient hat eine aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

   HINWEIS: Die Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen oder eines kontrollierten Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors förderfähig sein. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
   • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
   • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
5. Der Patient hatte eine vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder eine vorherige Transplantation solider Organe.

6. Der Patient hat eine Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.

   HINWEIS: Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis innerhalb des Strahlenfelds (Fibrose) ist zulässig.

7. Der Patient hat eine aktive Hepatitis B (definiert als einen positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Einschreibung) oder eine Hepatitis-C-Infektion Test und ein positiver Antikörpertest gegen Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörper) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
8. Patient hat aktive Tuberkulose.
9. Patient hat unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen (Patient, der Schmerzmittel benötigt, muss bei Eintritt in die Studie auf einem stabilen Regime sein).
10. Der Patient erhielt eine Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Rekrutierung oder in der Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Durvalumab-Dosis erforderlich sein wird.
11. Der Patient hatte eine vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper.
12. Der Patient hatte eine Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von vier Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Aufnahme in die Studie.

13. Der Patient wurde innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten behandelt. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in einer physiologischen Dosis von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT Prämedikation)
14. Der Patient hat innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung (New York Heart Association Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder Schlaganfall, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
15. Der Patient hat einen klinisch signifikanten Herzklappenfehler.
16. Der Patient hatte innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening eine Vorgeschichte mit anderen Malignomen als EGA, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. B. adäquat behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
17. Der Patient hat eine periphere Polyneuropathie ≥ NCI CTCAE Grad 2.
18. Der Patient hat eine unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN).
19. Der Patient hat eine schwere Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss orale oder intravenöse Antibiotika erfordert.
20. Der Patient hat eine chronisch entzündliche Darmerkrankung.
21. Der Patient hat eine klinisch signifikante aktive gastrointestinale Blutung.
22. Der Patient unterzog sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff außer zur Diagnose.
23. Der Patient hat Hinweise auf eine andere Krankheit, neurologische oder metabolische Dysfunktion, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines der Studienmedikamente kontraindizieren, den Patienten einem höheren Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen oder kann die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen.
24. Die Patienten nahmen an einer anderen interventionellen klinischen Studie ≤ 30 Tage vor Studieneinschluss oder Teilnahme an einer solchen Studie gleichzeitig mit dieser Studie teil.
25. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments ein Prüfpräparat eingenommen.
26. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder plant, innerhalb und 6 Monate nach Ende der Behandlung schwanger zu werden. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.