Elinten säilyttäminen durvalumabipohjaisella immunoterapialla yhdistettynä kemosäteilyyn varhaisen vaiheen ruokatorven adenokarsinooman lopullisena hoitona radikaalin leikkauksen indikaatiolla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on antanut kirjallisen suostumuksen.
2. Potilas on tutkijan arvion mukaan halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelmaa, mukaan lukien suunniteltu leikkaushoito.
3. Potilas on ≥ 18-vuotias kirjallisen tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.

4. Potilaalla on diagnosoitu histologisesti vahvistettu ruokatorven adenokarsinooma (mukaan lukien gastroesofageaalinen risteys (GEJ) (Siewert I-III)) ja:

   1. cT2 N0 M0 -vaihe tai T1 N0 M0 -vaihe ja tietty indikaatio radikaaliin kirurgiseen resektioon nykyisten S3-ohjeiden mukaan (tämä sisältää potilaat, joilla on tietty indikaatio radikaaliin leikkaukseen cT1-2 N0 M0 -kasvaimen endoskooppisen resektion jälkeen [heikko luokitus tai L1/V1-invaasio tai perus-R1-resektio tai syvä submukosaalinen infiltraatio]).
   2. kasvain katsotaan lääketieteellisesti ja teknisesti leikattavaksi.
5. Kasvain testataan keskitetysti (validoiduilla määrityksillä, esim. Dako PD-L1 IHC 22C3 tai 28-8) PD-L1:n suhteen yhdistetyn positiivisen tuloksen (CPS) mukaan, ja tulosten on oltava saatavilla ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Lisäksi saatavilla on edustava kasvainnäyte, joka soveltuu PD-L1 TPS:n ja MSI-statuksen keskitettyyn määritykseen. Analyysi edellyttää, että parafiiniin upotetut biopsianäytteet kasvaimesta toimitetaan sponsorille.
6. Potilas ei ole saanut aikaisempaa sytotoksista tai kohdennettua hoitoa.
7. Potilaalla ei ole aiemmin tehty täydellistä esophagogastrisen kasvaimen resektiota.
8. Potilaalla on ECOG ≤ 1.
9. Potilaan elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa
10. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia kumppaneita, on suostuttava pysymään pidättäytymisestä (ei saa olla heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoidon aikana ja vähintään 6 hoitojakson ajan. kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimushoidosta, jos se on ydinhoitovaiheessa, tai vähintään 3 kuukautta edellisen ylläpitovaiheen tutkimushoidon jälkeen. Miespotilaiden on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Miespotilaiden, joilla on raskaana oleva kumppani, tulee suostua pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia raskauden ajan.
11. Potilas painaa > 30 kg

12. Potilaalla on riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavien parametrien osoittamana:

    1. Leukosyytit ≥ 3 000/µL, verihiutaleet ≥ 100 000/µL ilman verensiirtoa, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, hemoglobiini ≥ 90 g/l voi olla transfuusiota täyttää tämän kriteerin.
    2. Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), aspartaattitransaminaasi ja alaniinitransaminaasi ≤ 2,5 x ULN, alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN
    3. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai glomerulussuodatusnopeus > 45 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)
    4. Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    5. Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN; potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttihoitoa: vakaa antikoagulanttihoito

13. Potilaalla ei ole ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiota. HUOMAA: HIV-tartunnan saanut potilas on kelvollinen, jos hän täyttää kaikki seuraavat kriteerit:

    1. CD4-määrä on ≥350 solua/µL, viruskuormaa ei voida havaita, eikä kiellettyjen sytokromin (CYP) kanssa vuorovaikutteisten lääkkeiden käyttäminen
    2. Todennäköinen pitkäaikainen eloonjääminen HIV:n kanssa, jos syöpää ei ole
    3. Stabiili erittäin aktiivisella antiretroviraalisella hoidolla (HAART) ≥ 4 viikon ajan ja halukas noudattamaan HAART-hoitoaan minimaalisella päällekkäisyydellä ja lääkeaine-interaktioilla tämän tutkimuksen kokeellisten aineiden kanssa
    4. HIV ei ole useille lääkkeille resistentti
    5. Lääkkeen ottaminen ja/tai antiretroviraalinen hoito, jolla ei ole vuorovaikutusta tutkimuslääkkeen kanssa tai jolla on päällekkäisiä toksisuuksia

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys jollekin durvalumabivalmisteen aineosalle, ja hänellä on aiemmin ollut vakavia allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiinille.
2. Potilaalla on jokin tunnettu vasta-aihe (mukaan lukien yliherkkyys) dosetakselille, 5-FU:lle, leukovoriinille (kalsiumfolinaatti) tai oksaliplatiinille. Pernisioosianemian tai muiden B 12 -vitamiinin puutteesta johtuvien anemioiden tapauksissa foliinihappo (Leucovorin) on vasta-aiheinen, eikä tutkimukseen sisällyttäminen ole mahdollista tai se on mahdollista vasta aneemisen tilan kompensoinnin jälkeen.
3. Potilaalla on tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutos

4. Potilaalla on aktiivinen tai aiemmin ollut autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

   HUOMAUTUS: Aiempi autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on annettu vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushormonia, tai kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus stabiilia insuliinihoitoa käytettäessä, voi olla kelvollinen sponsorin lääkärin kanssa käydyn kuulemisen perusteella. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
   • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.
   • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
5. Potilaalle oli aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elin.

6. Potilaalla on ollut idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkokuume, organisoiva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän TT-skannauksessa.

   HUOMAA: Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen säteilykentässä (fibroosi) on sallittu.

7. Potilaalla on aktiivinen hepatiitti B (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] testi ennen ilmoittautumista) tai hepatiitti C -infektio HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritetään negatiiviseksi HBsAg:ksi) testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenivasta-ainetestille) ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktiotesti on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
8. Potilaalla on aktiivinen tuberkuloosi.
9. Potilaalla on hallitsematonta kasvaimeen liittyvää kipua (kipulääkitystä tarvitsevan potilaan on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan).
10. Potilaalle annettiin elävä, heikennetty rokote neljän viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumisen aloittamista tai olettaen, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana tai 30 päivän sisällä viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen.
11. Potilaalla oli aiempaa hoitoa CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA4-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineet.
12. Potilasta hoidettiin systeemisillä immunostimuloivilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) neljän viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

13. Potilas sai hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. TT-esilääkitys)
14. Potilaalla on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten sydänsairaus (New York Heart Associationin luokka II tai suurempi), sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epävakaat rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris.
15. Potilaalla on kliinisesti merkittävä läppävika.
16. Potilaalla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin EGA 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on merkityksetön (esim. 5 vuoden OS-osuus >90 %), kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä.
17. Potilaalla on perifeerinen polyneuropatia ≥ NCI CTCAE aste 2.
18. Potilaalla on hallitsematon tai oireellinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN).
19. Potilaalla on vakava infektio, joka vaatii suun kautta tai suonensisäisesti annettavaa antibioottia 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
20. Potilaalla on krooninen tulehduksellinen suolistosairaus.
21. Potilaalla on kliinisesti merkittävää aktiivista maha-suolikanavan verenvuotoa.
22. Potilaalle tehtiin suuri kirurginen toimenpide paitsi diagnoosin vuoksi 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
23. Potilaalla on näyttöä mistä tahansa muusta sairaudesta, neurologisesta tai aineenvaihduntahäiriöstä, fyysisen tutkimuksen löydöksestä tai laboratoriolöydöksestä, joka antaa perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen jonkin tutkimuslääkkeen käytölle, lisää potilaalle hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskiä tai voi vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan.
24. Potilaat osallistuivat toiseen interventiotutkimukseen ≤ 30 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai osallistumista tällaiseen tutkimukseen samaan aikaan tämän tutkimuksen kanssa.
25. Potilas on ottanut tutkimuslääkkeen 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
26. Naispotilas on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.