Préservation des organes avec l'immunothérapie à base de durvalumab en association avec la chimioradiothérapie comme thérapie définitive pour l'adénocarcinome œsophagien de stade précoce avec indication de chirurgie radicale

Critère d'intégration:

1. Le patient a donné son consentement éclairé par écrit.
2. Le patient est, de l'avis de l'investigateur, disposé et capable de se conformer au protocole de l'étude, y compris le traitement chirurgical prévu.
3. Le patient est âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé écrit.

4. Le patient a reçu un diagnostic d'adénocarcinome de l'œsophage confirmé histologiquement (y compris la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) (Siewert I-III)) avec :

   1. stade cT2 N0 M0 ou stade T1 N0 M0 et une indication donnée de résection chirurgicale radicale selon les recommandations S3 en vigueur (cela inclut les patients ayant une indication donnée de chirurgie radicale après résection endoscopique d'une tumeur cT1-2 N0 M0 [mauvais classement ou envahissement L1/V1 ou résection basale R1 ou infiltration sous-muqueuse profonde]).
   2. tumeur est considérée médicalement et techniquement résécable.
5. La tumeur est testée de manière centralisée (avec des tests validés, par exemple, Dako PD-L1 IHC 22C3 ou 28-8) pour PD-L1 selon le score positif combiné (CPS) et les résultats doivent être disponibles avant l'inscription à l'étude. En outre, un échantillon de tumeur représentatif adapté à la détermination centrale du statut PD-L1 TPS et MSI est disponible. L'analyse nécessite que des échantillons de biopsie inclus dans la paraffine de la tumeur soient fournis au commanditaire.
6. Le patient n'a pas reçu de thérapie cytotoxique ou ciblée antérieure.
7. Le patient n'a pas eu de résection complète de tumeur œsogastrique antérieure.
8. Le patient a un ECOG ≤ 1.
9. Le patient doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
10. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter de rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives qui entraînent un taux d'échec <1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement à l'étude s'il se trouve dans la phase de traitement de base ou pendant au moins 3 mois après que le dernier traitement à l'étude a eu lieu dans la phase d'entretien. Les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. Les patients de sexe masculin ayant une partenaire enceinte doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse.
11. Le patient a un poids corporel> 30 kg

12. Le patient a une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate, comme indiqué par les paramètres suivants :

    1. Leucocytes ≥ 3 000/µL, plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusion, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes, hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) - Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
    2. Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), aspartate transaminase et alanine transaminase ≤ 2,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
    3. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou débit de filtration glomérulaire > 45 ml/min (calculé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
    4. Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN ; pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable

13. Le patient n'a pas d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). REMARQUE : Le patient infecté par le VIH est éligible s'il répond à tous les critères suivants :

    1. Le nombre de CD4 est ≥ 350 cellules/µL, la charge virale est indétectable et ne prend pas de médicaments interdits interagissant avec le cytochrome (CYP)
    2. Survie probable à long terme avec le VIH en l'absence de cancer
    3. Stable sur un régime de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) pendant ≥ 4 semaines et disposé à adhérer à leur régime HAART avec un chevauchement minimal de toxicité et d'interactions médicamenteuses avec les agents expérimentaux de cette étude
    4. Le VIH n'est pas multirésistant
    5. Prendre des médicaments et / ou recevoir un traitement antirétroviral qui n'interagit pas ou n'a pas de toxicités qui se chevauchent avec le médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation de durvalumab ainsi qu'un antécédent connu de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou à la protéine de fusion.
2. Le patient a une contre-indication connue (y compris une hypersensibilité) au docétaxel, au 5-FU, à la leucovorine (folinate de calcium) ou à l'oxaliplatine. En cas d'anémie pernicieuse ou d'autres anémies par carence en vitamine B 12, l'acide folinique (leucovorine) est contre-indiqué et l'inclusion dans l'essai n'est pas possible ou seulement possible après compensation du statut anémique.
3. Le patient a un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

4. Le patient a une maladie auto-immune active ou des antécédents, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

   REMARQUE : Les antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde ou de diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles sur la base d'une consultation avec le moniteur médical du promoteur. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

   • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle.
   • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
   • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois.
5. Le patient a déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide.

6. Le patient a des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris de pneumonie), de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique, de pneumonie organisée (c.

   REMARQUE : Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

7. Le patient a une hépatite B active (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] avant l'inscription) ou une infection à l'hépatite C et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si le test de réaction en chaîne par polymérase est négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
8. Le patient a une tuberculose active.
9. Le patient a des douleurs liées à la tumeur non contrôlées (le patient nécessitant des analgésiques doit suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude).
10. Le patient a reçu une administration d'un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début de l'inscription, ou l'anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude ou dans les 30 jours après la dernière dose de durvalumab.
11. Le patient a déjà reçu un traitement avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
12. Le patient a reçu un traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2) dans les quatre semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus longue, avant l'inscription à l'étude.

13. Le patient a reçu un traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à dose physiologique ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication CT)
14. Le patient a une maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque (New York Heart Association Classe II ou supérieure), un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, des arythmies instables ou une angine instable.
15. Le patient a un défaut valvulaire cliniquement significatif.
16. Le patient a des antécédents de tumeur maligne autre que l'EGA dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par ex. taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un carcinome cutané non mélanome, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l'utérus de stade I.
17. Le patient a une polyneuropathie périphérique ≥ NCI CTCAE grade 2.
18. Le patient présente une hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN).
19. Le patient a une infection grave nécessitant des antibiotiques oraux ou IV dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
20. Le patient a une maladie intestinale inflammatoire chronique.
21. Le patient a une hémorragie gastro-intestinale active cliniquement significative.
22. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
23. Le patient a des preuves de toute autre maladie, dysfonctionnement neurologique ou métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation de l'un des médicaments à l'étude, expose le patient à un risque plus élevé de complications liées au traitement ou peut affecter l'interprétation des résultats de l'étude.
24. Les patients ont participé à une autre étude clinique interventionnelle ≤ 30 jours avant l'inscription à l'étude ou la participation à une telle étude en même temps que cette étude.
25. Le patient a pris un médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude.
26. La patiente est enceinte ou allaite ou envisage de devenir enceinte dans les 6 mois suivant la fin du traitement. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.