Orgaanbehoud met op Durvalumab gebaseerde immunotherapie in combinatie met chemoradiatie als definitieve therapie voor slokdarmcarcinoom in een vroeg stadium met indicatie voor radicale chirurgie

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
2. Patiënt is naar het oordeel van de onderzoeker bereid en in staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol inclusief de geplande chirurgische behandeling.
3. Patiënt is ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de schriftelijke geïnformeerde toestemming.

4. Patiënt is gediagnosticeerd met histologisch bevestigd oesofageaal adenocarcinoom (inclusief gastro-oesofageale overgang (GEJ) (Siewert I-III)) met:

   1. cT2 N0 M0-stadium of T1 N0 M0-stadium en een gegeven indicatie voor radicale chirurgische resectie volgens de huidige S3-richtlijnen (hieronder vallen ook patiënten met een gegeven indicatie voor radicale chirurgie na endoscopische resectie van een cT1-2 N0 M0-tumor [poor grading of L1/V1-invasie of basale R1-resectie of diepe submucosale infiltratie]).
   2. tumor wordt medisch en technisch reseceerbaar geacht.
5. De tumor wordt centraal getest (met gevalideerde assays, bijv. Dako PD-L1 IHC 22C3 of 28-8) op PD-L1 volgens de gecombineerde positieve score (CPS) en de resultaten moeten beschikbaar zijn voordat de studie wordt ingeschreven. Daarnaast is een representatief tumorspecimen beschikbaar dat geschikt is voor centrale bepaling van PD-L1 TPS en MSI-status. De analyse vereist dat in paraffine ingebedde biopsiemonsters van de tumor aan de sponsor worden verstrekt.
6. Patiënt heeft niet eerder een cytotoxische of gerichte therapie gekregen.
7. Patiënt heeft niet eerder een volledige slokdarm-maagtumorresectie gehad.
8. Patiënt heeft een ECOG ≤ 1.
9. De patiënt moet een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken
10. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen onthouding te blijven (geen heteroseksuele omgang) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling als deze zich in de kernbehandelingsfase bevindt of gedurende ten minste 3 maanden nadat de laatste onderzoeksbehandeling plaatsvond in de onderhoudsfase. Mannelijke patiënten moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van sperma. Mannelijke patiënten met een zwangere partner moeten akkoord gaan met onthouding of het gebruik van een condoom voor de duur van de zwangerschap.
11. Patiënt heeft een lichaamsgewicht > 30 kg

12. De patiënt heeft een adequate hematologische, lever- en nierfunctie zoals blijkt uit de volgende parameters:

    1. Leukocyten ≥ 3.000/µL, bloedplaatjes ≥ 100.000/µL zonder transfusie, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/µL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor, hemoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) - Patiënten kunnen worden getransfundeerd naar voldoen aan dit criterium.
    2. Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), aspartaattransaminase en alaninetransaminase ≤ 2,5 x ULN, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
    3. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of glomerulaire filtratiesnelheid > 45 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule)
    4. Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    5. Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN; voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime

13. Patiënt heeft geen infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). OPMERKING: Een patiënt met een hiv-infectie komt in aanmerking als hij/zij aan alle volgende criteria voldoet:

    1. CD4-telling is ≥350 cellen/µL, virale belasting is niet detecteerbaar en geen verboden cytochroom (CYP)-interagerende medicijnen gebruiken
    2. Waarschijnlijke overleving op lange termijn met hiv als er geen kanker aanwezig was
    3. Stabiel op een zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)-regime gedurende ≥4 weken en bereid om zich te houden aan hun HAART-regime met minimale overlappende toxiciteit en geneesmiddelinteracties met de experimentele middelen in deze studie
    4. Hiv is niet multiresistent
    5. Medicatie nemen en/of antiretrovirale therapie krijgen die geen interactie heeft met of overlappende toxiciteiten heeft met de onderzoeksmedicatie

Uitsluitingscriteria:

1. Van de patiënt is bekend dat hij overgevoelig is voor een van de bestanddelen van de durvalumab-formulering, evenals een bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
2. De patiënt heeft een bekende contra-indicatie (waaronder overgevoeligheid) voor docetaxel, 5-FU, leucovorine (calciumfolinaat) of oxaliplatine. Bij pernicieuze anemie of andere anemieën als gevolg van vitamine B12-tekort is folinezuur (Leucovorin) gecontra-indiceerd en is proefopname niet of alleen mogelijk na compensatie van de anemische status.
3. Patiënt heeft een bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie

4. Patiënt heeft een actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

   OPMERKING: Geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon, of gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen op basis van overleg met de medische monitor van de sponsor. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
   • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
   • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
5. Patiënt had eerder een allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide-orgaantransplantatie.

6. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.

   OPMERKING: Geschiedenis van bestralingspneumonitis binnen het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

7. Patiënt heeft actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test voorafgaand aan inschrijving) of een hepatitis C-infectie. test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeenantilichaam) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactietest negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
8. Patiënt heeft actieve tuberculose.
9. Patiënt heeft ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn (patiënt die pijnmedicatie nodig heeft, moet een stabiel regime volgen bij aanvang van het onderzoek).
10. Patiënt kreeg een levend, verzwakt vaccin toegediend binnen vier weken voorafgaand aan het begin van de inschrijving, of verwachtte dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek of binnen 30 dagen na de laatste dosis durvalumab.
11. Patiënt onderging een eerdere behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA4-, anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapeutische antilichamen.
12. Patiënt onderging een behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2) binnen vier weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

13. Patiënt onderging een behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden met een fysiologische dosis van niet meer dan 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan
    3. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT premedicatie)
14. Patiënt heeft een significante cardiovasculaire ziekte, zoals hartziekte (New York Heart Association klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris.
15. Patiënt heeft een klinisch significant klepdefect.
16. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan EGA binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage >90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
17. Patiënt heeft perifere polyneuropathie ≥ NCI CTCAE graad 2.
18. Patiënt heeft ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN).
19. Patiënt heeft een ernstige infectie die orale of intraveneuze antibiotica vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
20. Patiënt heeft een chronische inflammatoire darmaandoening.
21. Patiënt heeft klinisch significante actieve gastro-intestinale bloedingen.
22. Patiënt onderging een grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
23. Patiënt heeft aanwijzingen voor een andere ziekte, neurologische of metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevindingen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die het gebruik van een van de onderzoeksmedicatie contra-indiceert, waardoor de patiënt een hoger risico loopt op behandelingsgerelateerde complicaties of kunnen de interpretatie van onderzoeksresultaten beïnvloeden.
24. Patiënten namen deel aan een ander interventioneel klinisch onderzoek ≤ 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of deelname aan een dergelijk onderzoek op hetzelfde moment als dit onderzoek.
25. Patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel een onderzoeksgeneesmiddel ingenomen.
26. Vrouwelijke patiënt is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden binnen en 6 maanden na het einde van de behandeling. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.