Mitokondriell dysfUnsjon: en nøkkelspiller i doksorubicin-indusert skjelett- og hjertemuskelskade (MUSCLE)

Begrunnelse: Pasienter med stort B-celle lymfom eller T-celle lymfom behandles ofte med (R-)CHOP kjemoterapi med den hensikt å kurere sykdommen, men denne behandlingen kan også føre til alvorlige toksisiteter, som kan vare i mange år. (R-)CHOP inneholder doksorubicin, som har skadelige effekter på skjelett- og hjertemuskulatur. Tap av skjelettmuskelmasse er assosiert med behandlingsmodifikasjoner (dvs. doseforsinkelse/reduksjon/seponering), økte nivåer av tretthet, redusert livskvalitet (QoL) og kortere overlevelse. Kardiomyopati kan føre til kronisk hjertesvikt på lang sikt, noe som også påvirker prognosen negativt. Prekliniske studier som undersøker underliggende mekanismer for disse skadelige effektene tyder på at mitokondriell dysfunksjon spiller en nøkkelrolle. Imidlertid mangler menneskelige data på grunn av behovet for invasive gjentatte muskelbiopsier. Fosfor (31P) Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) er en innovativ, ikke-invasiv teknikk som muliggjør gjentatte målinger av mitokondriell energimetabolisme i skjelett og hjertemuskel.

Hypotese:

I denne studien antar etterforskerne at pasienter med stort B-celle lymfom eller T-celle lymfom behandlet med (R-)CHOP vil vise redusert mitokondriell funksjon i skjelett- og hjertemuskelvev etter kjemoterapibehandling.

Objektiv:

For å demonstrere evnen til å bruke ikke-invasiv 31P-MRS for å overvåke endringer i in vivo-markører for mitokondriell funksjon i skjelett- og hjertemuskler (dvs. PCr-restitusjonshastighet for skjelettmuskel og PCr/ATP-ratio) hos pasienter med store B-celler lymfom eller T-celle lymfom under behandling med (R-)CHOP. Videre vil etterforskerne vurdere muligheten for å gjennomgå studiemålingene for pasienter med stort B-celle lymfom eller T-celle lymfom under intensiv (R-)CHOP behandling og utforske sammenhengen mellom endringer i in vivo målt mitokondriefunksjon i skjelett og hjerte muskelvev og endringer i muskelmasse, fysisk form, muskelstyrke, fysisk aktivitetsnivå målt ved Fitbit, kjemoterapi-gjennomføringsrate og pasientrapporterte utfall, inkludert fysisk aktivitet, tretthet og livskvalitet.

Studiedesign: Kohortstudie.

Studiepopulasjon: Pasienter med stort B-celle lymfom eller T-celle lymfom planlagt for 6 fulldose sykluser av 1. linje immunkjemoterapi med cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison med eller uten rituximab ((reversert) (R-)CHOP).

Hovedstudieparametere/endepunkter:

De viktigste studieparameterne er forskjeller i PCr-restitusjonshastighet for skjelettmuskulatur og hjerte-PCr/ATP-forhold. Disse parametrene vil bli sammenlignet hos pasienter før, halvveis under og etter fullført kjemoterapibehandling.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse og nytte:

Inkluderte pasienter vil besøke UMC Utrecht 3 ganger (dvs. før, halvveis under og etter fullført kjemoterapibehandling). Under disse besøkene vil deltakerne gjennomgå 31P-MRS-avbildning av leggmusklene og av hjertet ved 7 Tesla. Under leggmuskelskanningen vil pasientene bli bedt om å utføre en mild treningsutfordring (dvs. dynamiske plantarfleksjoner). 7T 31P-MRS er en sikker og pålitelig teknikk for forsøkspersoner uten kontraindikasjoner for å gjennomgå MR. Mulige bivirkninger er begrenset til kortvarig vertigo og kvalme. I tillegg vil antropometri bli målt og små tester for å evaluere muskelstyrke og fysisk ytelse vil bli utført. Deltakerne vil bli bedt om å fylle ut spørreskjemaer angående fysisk aktivitet, livskvalitet og tretthet. Til slutt vil pasientene bli bedt om å bruke en Fitbit, levert av studieteamet, for å objektivt vurdere nivået av fysisk aktivitet.

Forsøkspersonene vil ikke oppleve direkte fordeler ved å delta i denne studien. Ved slutten av studien vil etterforskerne demonstrere evnen til ikke-invasivt å overvåke skjelett- og hjertemuskel mitokondriell skade ved bruk av 31P-MRS, som er en forutsetning for å vurdere effekten av (ikke-)farmakologiske intervensjoner.