Disfunzione mitocondriale: un attore chiave nel danno muscolare scheletrico e cardiaco indotto dalla doxorubicina (MUSCLE)

Razionale: i pazienti con linfoma a grandi cellule B o linfoma a cellule T sono spesso trattati con chemioterapia (R-)CHOP con l'intento di curare la malattia, ma questo trattamento può anche portare a gravi tossicità, che possono durare per molti anni. (R-)CHOP contiene doxorubicina, che ha effetti dannosi sui muscoli scheletrici e cardiaci. La perdita di massa muscolare scheletrica è associata a modifiche del trattamento (ad es. ritardo/riduzione/interruzione della dose), aumento dei livelli di affaticamento, diminuzione della qualità della vita (QoL) e sopravvivenza più breve. La cardiomiopatia potrebbe portare a insufficienza cardiaca cronica a lungo termine, che influisce negativamente anche sulla prognosi. Gli studi preclinici che indagano i meccanismi alla base di questi effetti dannosi suggeriscono che la disfunzione mitocondriale gioca un ruolo chiave. Tuttavia, mancano dati sull'uomo a causa della necessità di biopsie muscolari ripetute invasive. La spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) al fosforo (31P) è una tecnica innovativa e non invasiva, che consente misurazioni ripetute del metabolismo energetico mitocondriale del muscolo scheletrico e cardiaco.

Ipotesi:

In questo studio i ricercatori ipotizzano che i pazienti con linfoma a grandi cellule B o linfoma a cellule T trattati con (R-)CHOP mostreranno una ridotta funzione mitocondriale nel tessuto muscolare scheletrico e cardiaco dopo il trattamento chemioterapico.

Obbiettivo:

Per dimostrare la capacità di utilizzare 31P-MRS non invasivo per monitorare i cambiamenti dei marcatori in vivo della funzione mitocondriale nei muscoli scheletrici e cardiaci (cioè, velocità di recupero della PCr del muscolo scheletrico costante e rapporto PCr/ATP cardiaco) in pazienti con grandi cellule B linfoma o linfoma a cellule T durante il trattamento con (R-)CHOP. Inoltre, i ricercatori valuteranno la fattibilità di sottoporsi alle misurazioni dello studio per i pazienti con linfoma a grandi cellule B o linfoma a cellule T durante il trattamento intensivo (R-) CHOP ed esploreranno l'associazione tra i cambiamenti nella funzione mitocondriale misurata in vivo nella funzione scheletrica e cardiaca tessuto muscolare e cambiamenti nella massa muscolare, forma fisica, forza muscolare, livelli di attività fisica misurati da Fitbit, tasso di completamento della chemioterapia ed esiti riportati dal paziente, tra cui attività fisica, affaticamento e qualità della vita.

Disegno dello studio: studio di coorte.

Popolazione in studio: pazienti con linfoma a grandi cellule B o linfoma a cellule T programmati per 6 cicli a dose completa di immunochemioterapia di 1a linea con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone con o senza rituximab ((invertito) (R-)CHOP).

Principali parametri/endpoint dello studio:

I parametri principali dello studio sono le differenze nel tasso di recupero costante della PCr del muscolo scheletrico e il rapporto PCr/ATP cardiaco. Questi parametri saranno confrontati all'interno dei pazienti prima, a metà durante e dopo il completamento del trattamento chemioterapico.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione e al beneficio:

I pazienti inclusi visiteranno l'UMC Utrecht 3 volte (vale a dire, prima, a metà durante e dopo il completamento del trattamento chemioterapico). Durante queste visite, i partecipanti saranno sottoposti a imaging 31P-MRS dei muscoli del polpaccio e del cuore a 7 Tesla. Durante la scansione del muscolo del polpaccio, ai pazienti verrà chiesto di eseguire una leggera sfida di esercizio (ad esempio, flessioni plantari dinamiche). 7T 31P-MRS è una tecnica sicura e affidabile per soggetti senza controindicazioni per sottoporsi a risonanza magnetica. I possibili effetti collaterali sono limitati a vertigini e nausea a breve termine. Inoltre, verranno misurati gli antropometrici e verranno eseguiti piccoli test per valutare la forza muscolare e le prestazioni fisiche. Ai partecipanti verrà chiesto di compilare questionari riguardanti l'attività fisica, la qualità della vita e la fatica. Infine, ai pazienti verrà chiesto di indossare un Fitbit, fornito dal team di studio, per valutare oggettivamente i loro livelli di attività fisica.

I soggetti non sperimenteranno benefici diretti partecipando a questo studio. Entro la fine dello studio, i ricercatori dimostreranno la capacità di monitorare in modo non invasivo il danno mitocondriale del muscolo scheletrico e cardiaco utilizzando 31P-MRS, che è un prerequisito per valutare l'efficacia degli interventi (non) farmacologici.