Митохондриальная дисфункция: ключевой фактор в индуцированном доксорубицином повреждении скелетных и сердечных мышц (MUSCLE)

Обоснование: пациентов с крупноклеточной В-клеточной лимфомой или Т-клеточной лимфомой часто лечат химиотерапией (R-)CHOP с намерением вылечить заболевание, но это лечение также может привести к серьезным токсическим эффектам, которые могут сохраняться в течение многих лет. (R-)CHOP содержит доксорубицин, который оказывает вредное воздействие на скелетные и сердечные мышцы. Потеря массы скелетных мышц связана с модификацией лечения (т. е. задержкой/снижением/прекращением приема препарата), повышенным уровнем утомляемости, снижением качества жизни (КЖ) и сокращением продолжительности жизни. Кардиомиопатия может привести к хронической сердечной недостаточности в долгосрочной перспективе, что также негативно влияет на прогноз. Доклинические исследования, изучающие основные механизмы этих вредных эффектов, показывают, что митохондриальная дисфункция играет ключевую роль. Однако данные о людях отсутствуют из-за необходимости повторных инвазивных биопсий мышц. Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) с фосфором (31P) — это инновационный неинвазивный метод, который позволяет проводить повторные измерения митохондриального энергетического метаболизма скелетных и сердечных мышц.

Гипотеза:

В этом исследовании исследователи предполагают, что у пациентов с крупной В-клеточной лимфомой или Т-клеточной лимфомой, получавших (R-)CHOP, после химиотерапевтического лечения будет наблюдаться снижение митохондриальной функции в тканях скелетных и сердечных мышц.

Цель:

Продемонстрировать возможность использования неинвазивной 31P-MRS для мониторинга изменений in vivo маркеров митохондриальной функции в скелетных и сердечных мышцах (т. е. постоянной скорости восстановления ПКр в скелетных мышцах и отношения ПКр/АТФ в сердце) у пациентов с крупными В-клетками. лимфома или Т-клеточная лимфома во время лечения (R-)CHOP. Кроме того, исследователи оценят возможность проведения исследований для пациентов с крупной В-клеточной лимфомой или Т-клеточной лимфомой во время интенсивного лечения (R-)CHOP и изучат связь между изменениями в измеренной in vivo митохондриальной функции в скелете и сердце. мышечной ткани и изменения мышечной массы, физической подготовки, мышечной силы, уровней физической активности, измеренных с помощью Fitbit, частоты завершения химиотерапии и исходов, о которых сообщают пациенты, включая физическую активность, усталость и качество жизни.

Дизайн исследования: когортное исследование.

Исследуемая популяция: пациенты с крупной В-клеточной лимфомой или Т-клеточной лимфомой, которым назначено 6 циклов полной дозы иммунохимиотерапии 1-й линии циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном с ритуксимабом или без него ((обратный) (R-)CHOP).

Основные параметры/конечные точки исследования:

Основными параметрами исследования являются различия в константе скорости восстановления ПКр скелетных мышц и отношении ПКр/АТФ сердца. Эти параметры будут сравниваться внутри пациентов до, в середине и после завершения химиотерапевтического лечения.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием и пользой:

Включенные пациенты посетят UMC Utrecht 3 раза (т. е. до, в середине и после завершения химиотерапевтического лечения). Во время этих посещений участники пройдут 31P-MRS-визуализацию икроножных мышц и сердца при 7 Тесла. Во время сканирования икроножных мышц пациентов попросят выполнить легкие упражнения (например, динамические подошвенные сгибания). 7T 31P-MRS — безопасная и надежная методика для лиц, не имеющих противопоказаний к проведению МРТ. Возможные побочные эффекты ограничиваются кратковременным головокружением и тошнотой. Кроме того, будут измерены антропометрические показатели и проведены небольшие тесты для оценки мышечной силы и физической работоспособности. Участникам будет предложено заполнить анкеты, касающиеся физической активности, качества жизни и усталости. Наконец, пациентов попросят носить Fitbit, предоставленный исследовательской группой, для объективной оценки их уровня физической активности.

Субъекты не получат прямой выгоды от участия в этом исследовании. К концу исследования исследователи продемонстрируют возможность неинвазивного мониторинга повреждения митохондрий скелетных и сердечных мышц с помощью 31P-MRS, что является необходимым условием для оценки эффективности (не)фармакологических вмешательств.