Mitochondriale disfunctie: een hoofdrolspeler in doxorubicine-geïnduceerde skelet- en hartspierbeschadiging (MUSCLE)

Achtergrond: Patiënten met grootcellig B-cellymfoom of T-cellymfoom worden vaak behandeld met (R-)CHOP-chemotherapie met de bedoeling de ziekte te genezen, maar deze behandeling kan ook leiden tot ernstige toxiciteiten, die vele jaren kunnen aanhouden. (R-)CHOP bevat doxorubicine, dat schadelijke effecten heeft op de skelet- en hartspieren. Verlies van skeletspiermassa wordt in verband gebracht met aanpassingen van de behandeling (d.w.z. dosisuitstel/verlaging/stopzetting), verhoogde vermoeidheid, verminderde kwaliteit van leven (QoL) en kortere overleving. Cardiomyopathie kan op de lange termijn leiden tot chronisch hartfalen, wat ook de prognose negatief beïnvloedt. Preklinische studies die de onderliggende mechanismen van deze nadelige effecten onderzoeken, suggereren dat mitochondriale disfunctie een sleutelrol speelt. Gegevens over de mens ontbreken echter vanwege de noodzaak van invasieve herhaalde spierbiopten. Fosfor (31P) Magnetische resonantiespectroscopie (MRS) is een innovatieve, niet-invasieve techniek die herhaalde metingen van het mitochondriale energiemetabolisme van skelet- en hartspier mogelijk maakt.

Hypothese:

In deze studie veronderstellen de onderzoekers dat patiënten met grootcellig B-cellymfoom of T-cellymfoom die worden behandeld met (R-)CHOP een verminderde mitochondriale functie zullen vertonen in skelet- en hartspierweefsel na chemotherapiebehandeling.

Objectief:

Om het vermogen aan te tonen van het gebruik van niet-invasieve 31P-MRS om veranderingen van in vivo markers van mitochondriale functie in skelet- en hartspieren te volgen (d.w.z. PCr-herstelsnelheidsconstante van skeletspieren en cardiale PCr/ATP-ratio) bij patiënten met grote B-cel lymfoom of T-cellymfoom tijdens behandeling met (R-)CHOP. Verder zullen de onderzoekers de haalbaarheid beoordelen van het ondergaan van de studiemetingen voor patiënten met grootcellig B-cellymfoom of T-cellymfoom tijdens intensieve (R-)CHOP-behandeling en het verband onderzoeken tussen veranderingen in in vivo gemeten mitochondriale functie in skelet- en hartfunctie. spierweefsel en veranderingen in spiermassa, fysieke fitheid, spierkracht, niveaus van fysieke activiteit gemeten door Fitbit, voltooiingspercentage van chemotherapie en door de patiënt gerapporteerde resultaten, waaronder fysieke activiteit, vermoeidheid en kwaliteit van leven.

Onderzoeksopzet: cohortonderzoek.

Onderzoekspopulatie: Patiënten met grootcellig B-cellymfoom of T-cellymfoom die gepland zijn voor 6 volledige-dosiscycli van eerstelijns immunochemotherapie met cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison met of zonder rituximab ((reversed) (R-)CHOP).

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten:

De belangrijkste studieparameters zijn verschillen in de PCr-herstelsnelheidsconstante van de skeletspieren en de cardiale PCr/ATP-ratio. Deze parameters zullen voor, halverwege en na voltooiing van de chemotherapiebehandeling binnen de patiënt worden vergeleken.

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan deelname en voordeel:

Geïncludeerde patiënten bezoeken het UMC Utrecht 3 keer (d.w.z. voor, halverwege en na afronding van de chemotherapiebehandeling). Tijdens deze bezoeken ondergaan deelnemers 31P-MRS-beeldvorming van de kuitspieren en van het hart bij 7 Tesla. Tijdens de kuitspierscan wordt patiënten gevraagd een lichte inspanning uit te voeren (d.w.z. dynamische plantairflexies). 7T 31P-MRS is een veilige en betrouwbare techniek voor proefpersonen zonder contra-indicaties voor het ondergaan van MRI. Mogelijke bijwerkingen zijn beperkt tot kortdurende duizeligheid en misselijkheid. Daarnaast wordt antropometrie gemeten en worden kleine tests uitgevoerd om de spierkracht en fysieke prestaties te evalueren. Deelnemers wordt gevraagd vragenlijsten in te vullen over fysieke activiteit, kwaliteit van leven en vermoeidheid. Ten slotte zullen patiënten worden gevraagd een Fitbit te dragen, die door het onderzoeksteam wordt verstrekt, om hun niveau van fysieke activiteit objectief te beoordelen.

Proefpersonen zullen geen directe voordelen ervaren door deel te nemen aan dit onderzoek. Tegen het einde van de studie zullen de onderzoekers aantonen dat ze mitochondriale schade aan skelet- en hartspier niet-invasief kunnen monitoren met behulp van 31P-MRS, wat een eerste vereiste is om de werkzaamheid van (niet-)farmacologische interventies te beoordelen.