Disfunción mitocondrial: un jugador clave en el daño del músculo esquelético y cardíaco inducido por doxorrubicina (MUSCLE)

Justificación: los pacientes con linfoma de células B grandes o linfoma de células T a menudo se tratan con quimioterapia (R-)CHOP con la intención de curar la enfermedad, pero este tratamiento también puede provocar toxicidades graves, que pueden durar muchos años. (R-)CHOP contiene doxorrubicina, que tiene efectos perjudiciales sobre los músculos esqueléticos y cardíacos. La pérdida de masa muscular esquelética se asocia con modificaciones del tratamiento (es decir, retraso/reducción/interrupción de la dosis), aumento de los niveles de fatiga, disminución de la calidad de vida (QoL) y supervivencia más corta. La miocardiopatía podría provocar insuficiencia cardíaca crónica a largo plazo, lo que también afecta negativamente al pronóstico. Los estudios preclínicos que investigan los mecanismos subyacentes de estos efectos perjudiciales sugieren que la disfunción mitocondrial juega un papel clave. Sin embargo, faltan datos en humanos debido a la necesidad de biopsias musculares repetidas invasivas. La espectroscopia de resonancia magnética (MRS) de fósforo (31P) es una técnica innovadora y no invasiva que permite realizar mediciones repetidas del metabolismo energético mitocondrial del músculo esquelético y cardíaco.

Hipótesis:

En este estudio, los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes con linfoma de células B grandes o linfoma de células T tratados con (R-)CHOP mostrarán una disminución de la función mitocondrial en el tejido del músculo esquelético y cardíaco después del tratamiento con quimioterapia.

Objetivo:

Demostrar la capacidad de usar 31P-MRS no invasiva para controlar los cambios de los marcadores in vivo de la función mitocondrial en los músculos esqueléticos y cardíacos (es decir, la tasa constante de recuperación de PCr del músculo esquelético y la relación PCr/ATP cardíaca) en pacientes con células B grandes. linfoma o linfoma de células T durante el tratamiento con (R-)CHOP. Además, los investigadores evaluarán la viabilidad de someterse a las mediciones del estudio para pacientes con linfoma de células B grandes o linfoma de células T durante el tratamiento intensivo (R-)CHOP y explorarán la asociación entre los cambios en la función mitocondrial medida in vivo en el esqueleto y el corazón. tejido muscular y cambios en la masa muscular, estado físico, fuerza muscular, niveles de actividad física medidos por Fitbit, tasa de finalización de la quimioterapia y resultados informados por los pacientes, incluida la actividad física, la fatiga y la calidad de vida.

Diseño del estudio: Estudio de cohortes.

Población de estudio: pacientes con linfoma de células B grandes o linfoma de células T programados para 6 ciclos de dosis completa de inmunoquimioterapia de primera línea con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona con o sin rituximab ((reversa) (R-)CHOP).

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio:

Los principales parámetros del estudio son las diferencias en la constante de la tasa de recuperación de la PCr del músculo esquelético y la relación PCr/ATP cardiaca. Estos parámetros se compararán dentro de los pacientes antes, a la mitad y después de completar el tratamiento de quimioterapia.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación y el beneficio:

Los pacientes incluidos visitarán el UMC Utrecht 3 veces (es decir, antes, a la mitad y después de completar el tratamiento de quimioterapia). Durante estas visitas, los participantes se someterán a imágenes 31P-MRS de los músculos de la pantorrilla y del corazón a 7 Tesla. Durante la exploración del músculo de la pantorrilla, se les pedirá a los pacientes que realicen un desafío de ejercicio leve (es decir, flexiones plantares dinámicas). 7T 31P-MRS es una técnica segura y fiable para sujetos sin contraindicaciones para someterse a RM. Los posibles efectos secundarios se limitan a vértigo y náuseas a corto plazo. Además, se medirá la antropometría y se realizarán pequeños tests para evaluar la fuerza muscular y el rendimiento físico. Se pedirá a los participantes que completen cuestionarios sobre actividad física, calidad de vida y fatiga. Finalmente, se les pedirá a los pacientes que usen un Fitbit, proporcionado por el equipo del estudio, para evaluar objetivamente sus niveles de actividad física.

Los sujetos no experimentarán beneficios directos al participar en este estudio. Al final del estudio, los investigadores demostrarán la capacidad de monitorear de forma no invasiva el daño mitocondrial del músculo esquelético y cardíaco utilizando 31P-MRS, que es un requisito previo para evaluar la eficacia de las intervenciones (no) farmacológicas.