Mitochondriale Dysfunktion: ein Schlüsselfaktor bei Doxorubicin-induzierten Skelett- und Herzmuskelschäden (MUSCLE)

Begründung: Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom oder T-Zell-Lymphom werden häufig mit einer (R-)CHOP-Chemotherapie behandelt, um die Krankheit zu heilen. Diese Behandlung kann jedoch auch zu schwerwiegenden Toxizitäten führen, die viele Jahre anhalten können. (R-)CHOP enthält Doxorubicin, das schädliche Auswirkungen auf die Skelett- und Herzmuskulatur hat. Der Verlust von Skelettmuskelmasse ist mit Behandlungsmodifikationen (d. h. Dosisverzögerung/-reduktion/-abbruch), erhöhtem Ausmaß an Müdigkeit, verminderter Lebensqualität (QoL) und kürzerer Überlebenszeit verbunden. Eine Kardiomyopathie kann langfristig zu einer chronischen Herzinsuffizienz führen, was sich ebenfalls negativ auf die Prognose auswirkt. Präklinische Studien, die die zugrunde liegenden Mechanismen dieser schädlichen Auswirkungen untersuchen, legen nahe, dass mitochondriale Dysfunktion eine Schlüsselrolle spielt. Aufgrund der Notwendigkeit invasiver wiederholter Muskelbiopsien fehlen jedoch Humandaten. Die Phosphor (31P)-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ist eine innovative, nicht-invasive Technik, die wiederholte Messungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels der Skelett- und Herzmuskulatur ermöglicht.

Hypothese:

In dieser Studie gehen die Forscher davon aus, dass Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom oder T-Zell-Lymphom, die mit (R-)CHOP behandelt werden, nach einer Chemotherapie eine verminderte Mitochondrienfunktion im Skelett- und Herzmuskelgewebe aufweisen.

Zielsetzung:

Demonstration der Fähigkeit der Verwendung von nicht-invasivem 31P-MRS zur Überwachung von Veränderungen von In-vivo-Markern der Mitochondrienfunktion in Skelett- und Herzmuskeln (d. h. PCr-Erholungsratenkonstante der Skelettmuskulatur und kardiales PCr/ATP-Verhältnis) bei Patienten mit großen B-Zellen Lymphom oder T-Zell-Lymphom während der Behandlung mit (R-)CHOP. Darüber hinaus werden die Forscher die Machbarkeit der Durchführung der Studienmessungen bei Patienten mit großem B-Zell-Lymphom oder T-Zell-Lymphom während intensiver (R-)CHOP-Behandlung beurteilen und den Zusammenhang zwischen Veränderungen der in vivo gemessenen Mitochondrienfunktion im Skelett und im Herzen untersuchen Muskelgewebe und Veränderungen der Muskelmasse, körperliche Fitness, Muskelkraft, von Fitbit gemessenes körperliches Aktivitätsniveau, Abschlussrate der Chemotherapie und vom Patienten berichtete Ergebnisse, einschließlich körperlicher Aktivität, Müdigkeit und Lebensqualität.

Studiendesign: Kohortenstudie.

Studienpopulation: Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom oder T-Zell-Lymphom, bei denen 6 Volldosis-Zyklen einer Erstlinien-Immunchemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison mit oder ohne Rituximab ((umgekehrter) (R-)CHOP) vorgesehen sind.

Hauptparameter/Endpunkte der Studie:

Die wichtigsten Studienparameter sind Unterschiede in der PCr-Erholungsratenkonstante der Skelettmuskulatur und dem kardialen PCr/ATP-Verhältnis. Diese Parameter werden innerhalb der Patienten vor, in der Mitte und nach Abschluss der Chemotherapie verglichen.

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme und dem Nutzen verbundenen Belastungen und Risiken:

Eingeschlossene Patienten besuchen das UMC Utrecht dreimal (d. h. vor, in der Mitte und nach Abschluss der Chemotherapie). Während dieser Besuche werden die Teilnehmer einer 31P-MRS-Bildgebung der Wadenmuskulatur und des Herzens bei 7 Tesla unterzogen. Während des Wadenmuskel-Scans werden die Patienten gebeten, eine leichte Übungsaufgabe durchzuführen (d. h. dynamische Plantarflexionen). 7T 31P-MRS ist eine sichere und zuverlässige Technik für Probanden ohne Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung. Mögliche Nebenwirkungen beschränken sich auf kurzfristigen Schwindel und Übelkeit. Darüber hinaus werden Anthropometriemessungen durchgeführt und kleine Tests zur Beurteilung der Muskelkraft und der körperlichen Leistungsfähigkeit durchgeführt. Die Teilnehmer werden gebeten, Fragebögen zu körperlicher Aktivität, Lebensqualität und Müdigkeit auszufüllen. Abschließend werden die Patienten gebeten, ein vom Studienteam bereitgestelltes Fitbit zu tragen, um ihr körperliches Aktivitätsniveau objektiv beurteilen zu können.

Die Probanden werden durch die Teilnahme an dieser Studie keinen direkten Nutzen daraus ziehen. Am Ende der Studie werden die Forscher die Fähigkeit zur nicht-invasiven Überwachung von mitochondrialen Schäden am Skelett- und Herzmuskel mithilfe von 31P-MRS nachweisen, was eine Voraussetzung für die Beurteilung der Wirksamkeit (nicht)pharmakologischer Interventionen ist.