Disfunção mitocondrial: um elemento-chave no dano muscular esquelético e cardíaco induzido pela doxorrubicina (MUSCLE)

Justificativa: Pacientes com linfoma de grandes células B ou linfoma de células T são frequentemente tratados com quimioterapia (R-)CHOP com a intenção de curar a doença, mas esse tratamento também pode levar a toxicidades graves, que podem durar muitos anos. (R-)CHOP contém doxorrubicina, que tem efeitos prejudiciais nos músculos esqueléticos e cardíacos. A perda de massa muscular esquelética está associada a modificações no tratamento (ou seja, atraso/redução/interrupção da dose), aumento dos níveis de fadiga, diminuição da qualidade de vida (QoL) e sobrevida mais curta. A cardiomiopatia pode levar à insuficiência cardíaca crônica a longo prazo, o que também afeta negativamente o prognóstico. Estudos pré-clínicos que investigam os mecanismos subjacentes desses efeitos prejudiciais sugerem que a disfunção mitocondrial desempenha um papel fundamental. No entanto, faltam dados humanos devido à necessidade de biópsias musculares repetidas e invasivas. A Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS) de Fósforo (31P) é uma técnica inovadora e não invasiva que permite medições repetidas do metabolismo energético mitocondrial do músculo esquelético e cardíaco.

Hipótese:

Neste estudo, os investigadores levantam a hipótese de que pacientes com linfoma de grandes células B ou linfoma de células T tratados com (R-)CHOP apresentarão diminuição da função mitocondrial no tecido muscular esquelético e cardíaco após tratamento quimioterápico.

Objetivo:

Demonstrar a capacidade de usar 31P-MRS não invasivo para monitorar alterações de marcadores in vivo da função mitocondrial em músculos esqueléticos e cardíacos (ou seja, constante da taxa de recuperação de PCr do músculo esquelético e proporção cardíaca de PCr/ATP) em pacientes com grandes células B linfoma ou linfoma de células T durante o tratamento com (R-)CHOP. Além disso, os pesquisadores avaliarão a viabilidade de se submeter às medições do estudo para pacientes com linfoma de grandes células B ou linfoma de células T durante o tratamento intensivo (R-)CHOP e explorarão a associação entre as alterações na função mitocondrial medida in vivo em esqueléticos e cardíacos tecido muscular e alterações na massa muscular, aptidão física, força muscular, níveis de atividade física medidos pelo Fitbit, taxa de conclusão da quimioterapia e resultados relatados pelo paciente, incluindo atividade física, fadiga e qualidade de vida.

Desenho do estudo: Estudo de coorte.

População do estudo: Pacientes com linfoma de grandes células B ou linfoma de células T programados para 6 ciclos de dose completa de imunoquimioterapia de 1ª linha com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona com ou sem rituximabe ((R-)CHOP ((reverso)).

Principais parâmetros/pontos finais do estudo:

Os principais parâmetros do estudo são diferenças na constante da taxa de recuperação de PCr no músculo esquelético e na relação PCr/ATP cardíaca. Esses parâmetros serão comparados dentro dos pacientes antes, durante e após o término do tratamento quimioterápico.

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação e benefício:

Os pacientes incluídos visitarão o UMC Utrecht 3 vezes (ou seja, antes, na metade durante e após a conclusão do tratamento quimioterápico). Durante essas visitas, os participantes serão submetidos a imagens 31P-MRS dos músculos da panturrilha e do coração a 7 Tesla. Durante a varredura muscular da panturrilha, os pacientes serão solicitados a realizar um desafio de exercício leve (ou seja, flexões plantares dinâmicas). 7T 31P-MRS é uma técnica segura e confiável para indivíduos sem contra-indicações para a realização de ressonância magnética. Possíveis efeitos colaterais são limitados a vertigem e náuseas de curto prazo. Além disso, serão realizadas medidas antropométricas e pequenos testes para avaliar a força muscular e o desempenho físico. Os participantes serão convidados a preencher questionários sobre atividade física, qualidade de vida e fadiga. Por fim, os pacientes serão solicitados a usar um Fitbit, fornecido pela equipe do estudo, para avaliar objetivamente seus níveis de atividade física.

Os indivíduos não experimentarão benefícios diretos ao participar deste estudo. Ao final do estudo, os pesquisadores demonstrarão a capacidade de monitorar de forma não invasiva os danos mitocondriais do músculo esquelético e cardíaco usando 31P-MRS, que é um pré-requisito para avaliar a eficácia das intervenções (não) farmacológicas.