Mitokondriell dysfUnction: en nyckelspelare i doxorubicin-inducerad skelett- och hjärtmuskelskada (MUSCLE)

Motivering: Patienter med stort B-cellslymfom eller T-cellslymfom behandlas ofta med (R-)CHOP-kemoterapi i syfte att bota sjukdomen, men denna behandling kan också leda till allvarliga toxiciteter, som kan pågå i många år. (R-)CHOP innehåller doxorubicin, som har skadliga effekter på skelett- och hjärtmuskler. Förlust av skelettmuskelmassa är associerad med behandlingsmodifieringar (d.v.s. dosfördröjning/reduktion/avbrott), ökade nivåer av trötthet, minskad livskvalitet (QoL) och kortare överlevnad. Kardiomyopati kan leda till kronisk hjärtsvikt på lång sikt, vilket också påverkar prognosen negativt. Prekliniska studier som undersöker underliggande mekanismer för dessa skadliga effekter tyder på att mitokondriell dysfunktion spelar en nyckelroll. Men mänskliga data saknas på grund av behovet av invasiva upprepade muskelbiopsier. Fosfor (31P) Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) är en innovativ, icke-invasiv teknik, som möjliggör upprepade mätningar av skelett- och hjärtmuskelns mitokondriella energimetabolism.

Hypotes:

I denna studie antar utredarna att patienter med stort B-cellslymfom eller T-cellslymfom som behandlats med (R-)CHOP kommer att visa minskad mitokondriell funktion i skelett- och hjärtmuskelvävnad efter kemoterapibehandling.

Mål:

För att demonstrera förmågan att använda icke-invasiv 31P-MRS för att övervaka förändringar av in vivo-markörer för mitokondriell funktion i skelett- och hjärtmuskler (dvs. skelettmuskelns PCr återhämtningshastighet konstant och hjärt-PCr/ATP-förhållandet) hos patienter med stora B-celler lymfom eller T-cellslymfom under behandling med (R-)CHOP. Vidare kommer utredarna att bedöma genomförbarheten av att genomgå studiemätningarna för patienter med stort B-cellslymfom eller T-cellslymfom under intensiv (R-)CHOP-behandling och utforska sambandet mellan förändringar i in vivo uppmätta mitokondriell funktion i skelett och hjärta muskelvävnad och förändringar i muskelmassa, fysisk kondition, muskelstyrka, fysiska aktivitetsnivåer mätt med Fitbit, kemoterapiavslutandefrekvens och patientrapporterade resultat, inklusive fysisk aktivitet, trötthet och livskvalitet.

Studiedesign: Kohortstudie.

Studiepopulation: Patienter med stort B-cellslymfom eller T-cellslymfom schemalagda för 6 fulldoscykler av 1:a linjens immunkemoterapi med cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison med eller utan rituximab ((reverserad) (R-)CHOP).

Huvudstudieparametrar/endpoints:

Huvudparametrarna för studien är skillnader i skelettmuskel PCr återhämtningshastighet konstant och hjärt PCr/ATP ratio. Dessa parametrar kommer att jämföras inom patienter före, halvvägs under och efter avslutad kemoterapibehandling.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna i samband med deltagande och nytta:

Inkluderade patienter kommer att besöka UMC Utrecht 3 gånger (dvs före, halvvägs under och efter avslutad kemoterapibehandling). Under dessa besök kommer deltagarna att genomgå 31P-MRS-avbildning av vadmusklerna och av hjärtat vid 7 Tesla. Under undersökningen av vadmuskeln kommer patienter att uppmanas att utföra en mild träningsutmaning (dvs dynamiska plantarflexioner). 7T 31P-MRS är en säker och pålitlig teknik för försökspersoner utan kontraindikationer för att genomgå MRT. Möjliga biverkningar är begränsade till kortvarig svindel och illamående. Dessutom kommer antropometri att mätas och små tester för att utvärdera muskelstyrka och fysisk prestation kommer att utföras. Deltagarna kommer att ombes fylla i enkäter om fysisk aktivitet, livskvalitet och trötthet. Slutligen kommer patienter att bli ombedda att bära en Fitbit, tillhandahållen av studieteamet, för att objektivt bedöma deras fysiska aktivitetsnivåer.

Försökspersoner kommer inte att uppleva direkta fördelar genom att delta i denna studie. I slutet av studien kommer forskarna att visa förmågan att icke-invasivt övervaka skelett- och hjärtmuskelmitokondriell skada med hjälp av 31P-MRS, vilket är en förutsättning för att bedöma effektiviteten av (icke-)farmakologiska interventioner.