Mitokondriel dysfUnction: en nøglespiller i doxorubicin-induceret skelet- og hjertemuskelskader (MUSCLE)

Begrundelse: Patienter med stort B-celle lymfom eller T-celle lymfom behandles ofte med (R-)CHOP kemoterapi med det formål at helbrede sygdommen, men denne behandling kan også føre til alvorlige toksiciteter, som kan vare i mange år. (R-)CHOP indeholder doxorubicin, som har skadelige virkninger på skelet- og hjertemuskler. Tab af skeletmuskelmasse er forbundet med behandlingsmodifikationer (dvs. dosisforsinkelse/reduktion/seponering), øgede niveauer af træthed, nedsat livskvalitet (QoL) og kortere overlevelse. Kardiomyopati kan føre til kronisk hjertesvigt på lang sigt, hvilket også påvirker prognosen negativt. Prækliniske undersøgelser, der undersøger de underliggende mekanismer for disse skadelige virkninger, tyder på, at mitokondriel dysfunktion spiller en nøglerolle. Imidlertid mangler menneskelige data på grund af behovet for invasive gentagne muskelbiopsier. Phosphorus (31P) Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) er en innovativ, ikke-invasiv teknik, som muliggør gentagne målinger af mitokondriel energimetabolisme i skelet og hjertemuskel.

Hypotese:

I denne undersøgelse antager efterforskerne, at patienter med stort B-celle lymfom eller T-celle lymfom behandlet med (R-)CHOP vil vise nedsat mitokondriefunktion i skelet- og hjertemuskelvæv efter kemoterapibehandling.

Objektiv:

At demonstrere evnen til at bruge ikke-invasiv 31P-MRS til at overvåge ændringer af in vivo-markører for mitokondriel funktion i skelet- og hjertemuskler (dvs. skeletmuskulaturens PCr-genvindingshastighedskonstant og hjerte-PCr/ATP-forhold) hos patienter med store B-celler lymfom eller T-celle lymfom under behandling med (R-)CHOP. Endvidere vil efterforskerne vurdere gennemførligheden af ​​at gennemgå undersøgelsesmålingerne for patienter med stort B-celle lymfom eller T-celle lymfom under intensiv (R-)CHOP behandling og undersøge sammenhængen mellem ændringer i in vivo målt mitokondriefunktion i skelet og hjerte muskelvæv og ændringer i muskelmasse, fysisk kondition, muskelstyrke, fysisk aktivitetsniveau målt ved Fitbit, kemoterapigennemførelsesrate og patientrapporterede resultater, herunder fysisk aktivitet, træthed og livskvalitet.

Studiedesign: Kohortestudie.

Undersøgelsespopulation: Patienter med stort B-celle lymfom eller T-celle lymfom planlagt til 6 fulddosis cyklusser af 1. linje immunkemoterapi med cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison med eller uden rituximab ((omvendt) (R-)CHOP).

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter:

De vigtigste undersøgelsesparametre er forskelle i skeletmuskulaturens PCr-genvindingshastighedskonstant og cardiac PCr/ATP-forhold. Disse parametre vil blive sammenlignet hos patienter før, halvvejs under og efter afslutning af kemoterapibehandling.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse og udbytte:

Inkluderede patienter vil besøge UMC Utrecht 3 gange (dvs. før, halvvejs under og efter afslutning af kemoterapibehandling). Under disse besøg vil deltagerne gennemgå 31P-MRS-billeddannelse af lægmusklerne og af hjertet ved 7 Tesla. Under lægmuskelscanningen vil patienterne blive bedt om at udføre en mild træningsudfordring (dvs. dynamiske plantarfleksioner). 7T 31P-MRS er en sikker og pålidelig teknik til forsøgspersoner uden kontraindikationer for at gennemgå MR. Mulige bivirkninger er begrænset til kortvarig vertigo og kvalme. Derudover vil der blive målt antropometri, og der vil blive udført små tests for at evaluere muskelstyrke og fysisk ydeevne. Deltagerne vil blive bedt om at udfylde spørgeskemaer vedrørende fysisk aktivitet, livskvalitet og træthed. Til sidst vil patienterne blive bedt om at bære en Fitbit, leveret af undersøgelsesholdet, for objektivt at vurdere deres fysiske aktivitetsniveauer.

Forsøgspersoner vil ikke opleve direkte fordele ved at deltage i denne undersøgelse. Ved afslutningen af ​​studiet vil efterforskerne demonstrere evnen til non-invasivt at overvåge skelet- og hjertemuskelmitokondrieskader ved hjælp af 31P-MRS, hvilket er en forudsætning for at vurdere effektiviteten af ​​(ikke-)farmakologiske indgreb.