Studie av BMF-219 i friske voksne personer og i voksne personer med type 2 diabetes mellitus (T2DM)

Inklusjonskriterier:

Sunt emne:

1. Hanner eller kvinner, alder ≥18 og ≤65 år.
2. BMI ≥18 og ≤35 kg/m2.
3. Forsøkspersonene er friske på grunnlag av medisinsk historie, fysisk undersøkelse, EKG og rutinemessige laboratoriedata.
4. Kvinner skal ikke være gravide, ikke ammende og kan være postmenopausale (definert som amenoréiske i minst 1 år uten å ta p-piller [OCPs] uten en alternativ årsak). Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening og være villige til å ta ytterligere graviditetstester i løpet av studien og må godta å bruke adekvat prevensjon under studien og i ca. 90 dager etter siste administrering av undersøkelsesproduktet for å unngå graviditet. Adekvat prevensjon er definert som orale, intravaginale, transdermale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, intrauterin utstyr, kirurgisk sterilisering (oppnådd gjennom hysterektomi, ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller tubal ligering) i tillegg til/eller en kombinasjon av et intrauterint hormonfrigjørende system ( IUS) og sæddrepende middel i minst 90 dager. Kvinner må være villige til å avstå fra eggdonasjon og prøverørsbefruktning under behandlingen og frem til utløpet av prevensjonsbehovet. Ved behov bør kvinnelige forsøkspersoner rådes til å søke råd om eggdonasjon og kryokonservering av kjønnsceller før behandling.
5. Menn med partnere som er kvinner med reproduktivt potensial må godta å forplikte seg til enten fortsatt avholdenhet fra samleie eller at de eller deres partnere vil bruke minst 2 effektive prevensjonsmetoder når de deltar i reproduktiv seksuell aktivitet gjennom hele studien og vil unngå å bli gravid i 90 dager etter siste dose av BMF-219. Menn må være villige til å avstå fra sæddonasjon under behandlingen og til slutten av prevensjonskravet. Om nødvendig bør mannlige forsøkspersoner rådes til å søke råd om sæddonasjon og kryokonservering av kjønnsceller før behandling.
6. Alle fag må være villige og i stand til å gi skriftlig, signert informert samtykke og være villige og i stand til å overholde alle studieprosedyrer og prøver.

Emner med T2DM:

1. Hanner eller kvinner, alder ≥18 og ≤65 år.
2. Diagnostisert med T2DM i løpet av de siste 15 årene.

3. Behandlet med livsstilsbehandling med eller uten høyst 3 antidiabetiske medisiner (metformin*, natrium-glukose-kotransporter 2 [SGLT2]-hemmer, glukagon-lignende peptid1-reseptoragonister [GLP-1Ra], dipeptidylpeptidase-IV-hemmer [DPP 4I] [kun alogliptin og sitagliptin], med en stabil dose i minst 2 måneder før screening.

   * Hvis pasienten bruker metformin, må pasienten ha en stabil minimumsdose på ≥500 mg/dag før screeningbesøket.

4. HbA1c ≥7,0 % og ≤10 % ved screening.
5. BMI ≥25 og ≤40 kg/m2.
6. Ved behandling med lipidsenkende terapi, må dosen være stabil i minst 30 dager før screening.
7. Kvinner skal ikke være gravide, ikke ammende og kan være postmenopausale (definert som amenoréiske i minst 1 år uten å ta p-piller [OCPs] uten en alternativ årsak). Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening og være villige til å ta ytterligere graviditetstester i løpet av studien og må godta å bruke adekvat prevensjon under studien og i ca. 90 dager etter siste administrering av undersøkelsesproduktet for å unngå graviditet. Adekvat prevensjon er definert som orale, intravaginale, transdermale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, intrauterin utstyr, kirurgisk sterilisering (oppnådd gjennom hysterektomi, ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller tubal ligering) i tillegg til/eller en kombinasjon av et intrauterint hormonfrigjørende system ( IUS) og sæddrepende middel i minst 90 dager. Kvinner må være villige til å avstå fra eggdonasjon og prøverørsbefruktning under behandlingen og frem til utløpet av prevensjonsbehovet. Ved behov bør kvinnelige forsøkspersoner rådes til å søke veiledning om eggdonasjon og kryokonservering av kjønnsceller før behandling.
8. Menn med partnere som er kvinner med reproduktivt potensial må godta å forplikte seg til enten fortsatt avholdenhet fra samleie eller at de eller deres partnere vil bruke minst 2 effektive prevensjonsmetoder når de deltar i reproduktiv seksuell aktivitet gjennom hele studien og vil unngå å bli gravid i 90 dager etter siste dose av BMF-219. Menn må være villige til å avstå fra sæddonasjon under behandlingen og til slutten av prevensjonskravet. Om nødvendig bør mannlige forsøkspersoner rådes til å søke råd om sæddonasjon og kryokonservering av kjønnsceller før behandling.
9. Alle fag må være villige og i stand til å gi skriftlig, signert informert samtykke og være villige og i stand til å overholde alle studieprosedyrer og prøver.

Ekskluderingskriterier:

Sunne fag:

1. Bevis eller historie med klinisk signifikant sykdom i følgende systemer:

   pulmonal, gastrointestinal (appendektomi, brokkreparasjon og kolecystektomi tillatt), kardiovaskulær (inkludert en historie med arytmi eller ledningsforsinkelser på EKG), lever, nevrologisk, psykiatrisk, nyre, genitourinært, endokrine, metabolske, dermatologiske, eller hematologiske.

2. Bevis eller historie med malignitet (unntatt basalcellekarsinom i huden, fullstendig resekert plateepitelkarsinom i huden uten tilbakefall på 12 måneder).
3. Et EKG vurdert av etterforskeren som indikerer aktiv hjertesykdom eller med abnormiteter som kan forstyrre tolkningen av endringer i EKG-intervaller ved screening. Gjennomsnittlig QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) intervall større enn 440 msek på triplikat EKG utført innen 5 minutter fra hverandre. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner som er kjent for å forlenge QT- eller QTcF-intervallet betydelig. (Som en guide til kjente legemidler assosiert med QTc-forlengelse, vennligst se følgende Credible Meds-nettside for en liste over legemidler som forlenger QT og/eller forårsaker Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Anamnese med hypertensjon eller ubehandlet hypertensjon (sittende systolisk blodtrykk (BP)

   ≥140 og diastolisk BP ≥90 mm Hg). [Hvis blodtrykket er ≥140/90, tillates 3 påfølgende blodtrykksmålinger etter hvile i 5 minutter før hver avlesning. Gjennomsnittet av 3 BP-avlesninger vil bli registrert.]

5. Kjent selv- eller familiehistorie (førstegradsslektning) av multippel endokrin neoplasi type 1.
6. Anamnese med mage- eller tarmkirurgi eller reseksjon som potensielt kan endre absorpsjon og/eller utskillelse av oralt administrerte legemidler (unntatt blindtarmsoperasjon, brokkreparasjon og/eller kolecystektomi).
7. En historie eller bevis på humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon ved screening eller aktiv COVID-19-infeksjon ved screening. En COVID-19-infeksjon som krever sykehusinnleggelse innen de siste 30 dagene før screeningbesøket er ikke tillatt.
8. Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 30 dager etter oppstart av undersøkelsesproduktet.
9. Personer med positiv narkotikamisbruksskjerm (unntatt marihuana [tetrahydrocannabinol (THC)]) og/eller inntak av valmuefrøholdige produkter (valmuefrøkake, kjeks, bagels) innen 48 timer før dosering vil bli ekskludert.
10. Ethvert betydelig blodtap, donasjon av 1 enhet (450 ml) eller mer blod eller mottatt en transfusjon av blod eller blodprodukter innen 2 måneder før dosering.
11. Røyker nå mer enn 5 sigaretter per dag.

12. All vanlig bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler som ikke kan stoppes ved screening (unntak kan diskuteres med Biomea Medical Monitor eller utpekt).

    Bruk av protonpumpehemmere er forbudt. Antacida er tillatt, men må gis minimum 2 timer før eller 2 timer etter administrering av studiemedikamentet. Forsøkspersoner som mottar PPIer som bytter til H2-reseptorantagonister er kvalifisert for registrering i studien. I studieperioden må imidlertid studiemedikamentet doseres minst 2 timer før og ca. 10 timer etter administrering av en H2-blokker.

13. Overdreven bruk av drikker som inneholder metylxantin (>8 kopper kaffe, te, brus eller sjokolade per dag). Før de går inn i CRC i fase 1, har forsøkspersonene ikke lov til å bruke for store mengder kaffe og/eller en diett som avviker vesentlig fra den "normale" dietten (ifølge etterforskerens vurdering). Bruk av metylxantinholdige drikkevarer eller mat (kaffe, te, cola, sjokolade) og alkohol er ikke tillatt innen 12 timer før inngangen til CRC og under oppholdet i CRC.
14. Sevilla-appelsiner, grapefrukt, grapefrukthybrider eller grapefruktjuice, pomelo, eksotiske sitrusfrukter eller fruktjuicer inntak eller behandling med en hvilken som helst CYP3A4-hemmer, induktor eller substrat innen en uke før dosering på dag 1.
15. Å motta en undersøkelsesintervensjon eller ha deltatt i en annen klinisk studie innen 30 dager eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesmedisinen, avhengig av hva som er kortest, før screening. Unntak kan gjøres hvis individet er registrert i en ikke-terapeutisk observasjonsstudie (register) eller observasjonsdelen av en terapeutisk studie der sponsormyndigheten godkjenner påmelding.

16. Enhver kjent eller mistenkt allergi mot prøveproduktet, lignende forbindelser eller hjelpestoffer.

    Anamnese med atopi (alvorlige eller flere allergiske manifestasjoner) eller klinisk signifikante flere eller alvorlige medikamentallergier.

17. Historie om enhver sykdom, underliggende medisinsk tilstand eller ustabil medisinsk eller psykologisk tilstand (inkludert narkotika- eller alkoholmisbruk) som, etter etterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre ytterligere risiko ved administrering av studiemedisin til forsøkspersonen.
18. For tiden slanking (formelt vekttapsprogram) og/eller bruker eller har brukt innen 2 måneder etter screening av legemidler for vektkontroll (Bupropion-naltrekson [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermin, fentermin-topiramat [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamid eller noe annet, enten på resept eller som en del av en klinisk studie) eller diettforsøk med urtetilskudd eller reseptfrie medisiner.

Emner med T2DM

1. Type 1 diabetes mellitus eller en sekundær form for diabetes eller tidligere diabetisk ketoacidose.
2. Har hatt tilbakefall (≥2 episoder) av alvorlig hypoglykemi (definert ved forekomsten av nevroglykopeniske symptomer som krever hjelp fra en annen person for å bli frisk) i løpet av de siste 6 månedene før screening eller har en historie med hypoglykemi uvitende eller dårlig gjenkjennelse av hypoglykemiske symptomer etter vurderingen av etterforskeren.
3. Kjent selv- eller familiehistorie (førstegradsslektning) av multippel endokrin neoplasi type 1.
4. Bruk av antidiabetesmedisiner (sulfonylurea, insulin, dipeptidylpeptidase-IV-hemmer [DPP-4I] [kun linagliptin og saksagliptin]) innen de siste 2 månedene før screening.
5. Fastende plasmaglukose ≥270 mg/dL.
6. Fastende C-peptid <0,8 ng/ml.
7. Enhver av følgende i løpet av de siste 6 månedene før screening: hjerteinfarkt (MI), angina, koronar bypassgraft, perkutan koronar intervensjon (diagnostiske angiogrammer er tillatt), forbigående iskemisk angrep (TIA), cerebrovaskulær ulykke eller dekompensert kongestiv hjertesvikt , eller har for tiden New York Health Association klasse III eller IV hjertesvikt.
8. Et EKG vurdert av etterforskeren som indikerer aktiv hjertesykdom eller med abnormiteter som kan forstyrre tolkningen av endringer i EKG-intervaller ved screening. Gjennomsnittlig QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) intervall større enn 450 ms på triplikat EKG utført innen 5 minutter fra hverandre. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner som er kjent for å forlenge QT- eller QTc-intervallet betydelig, er utelukket. (Som en guide til kjente legemidler assosiert med QTc-forlengelse, vennligst se følgende Credible Meds-nettside for en liste over legemidler som forlenger QT og/eller forårsaker Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Personer med fastende triglyserid ≥500 mg/dL.
10. Har en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 av CKD-EPI kreatininligningen ved screening.
11. Nedsatt leverfunksjon, definert som screening av aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≥1,5 × ULN, bilirubin ≥1,5 × ULN
12. Historie med akutt eller kronisk pankreatitt.
13. Serumlipase og/eller amylase over ULN.
14. En historie eller bevis på HIV eller aktiv HCV, aktiv HBV eller aktiv COVID-19-infeksjon ved screening. En COVID-19-infeksjon som krever sykehusinnleggelse (eller løslatelse fra sykehuset) innen de siste 30 dagene før screeningbesøket.
15. Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 30 dager etter oppstart av undersøkelsesproduktet.
16. Personer med positiv narkotikamisbruksskjerm (unntatt marihuana [tetrahydrocannabinol (THC)]) og/eller inntak av valmuefrøholdige produkter (valmuefrøkake, kjeks, bagels) innen 48 timer før dosering vil bli ekskludert.
17. Ubehandlet eller ukontrollert hypotyreose/hypertyreose definert som tyreoideastimulerende hormon (TSH) >6 mIU/L eller <0,4 mIU/L (ved stabil thyreoideaerstatningsdose i 3 måneder før screening).

18. Alvorlig ukontrollert behandlet eller ubehandlet hypertensjon (sittende systolisk blodtrykk >150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥95 mmHg). [Hvis blodtrykket er ≥150/95, er 3 påfølgende blodtrykksmålinger tillatt etter hvile i 5 minutter før hver avlesning.

    Gjennomsnittet av 3 BP-avlesninger vil bli registrert.]

19. Aktiv eller historie med proliferativ retinopati eller makulopati som krever behandling.
20. Kjent signifikant diabetisk nevropati og autonom nevropati som påvist ved urinretensjon, hviletakykardi (hjertefrekvens ≥120/min) eller diabetisk diaré.
21. Diagnostisering av eller behandling for kreft i løpet av de siste 2 årene med unntak av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkreft, livmorhalskreft in situ, melanom in situ ) behandlet med potensielt kurativ terapi.
22. Anamnese med mage- eller tarmkirurgi eller reseksjon og/eller gastroparese som potensielt kan endre absorpsjon og/eller utskillelse av oralt administrerte legemidler (bortsett fra at appendektomi, brokkreparasjon og/eller kolecystektomi er tillatt).
23. Historie om skrumplever.
24. Ethvert betydelig blodtap, donasjon av 1 enhet (450 ml) blod eller mottatt en transfusjon av blod eller blodprodukter innen 2 måneder før dosering.
25. Nåværende røykere av mer enn 3 sigaretter per dag.
26. Før inntreden i CRC i fase 2 (inkludert inntreden i CRC for PK-blodtesting ved besøket dag 1, uke 1 og uke 4), har deltakerne ikke lov til å bruke for store mengder (>8 kopper/dag av kaffe, te, brus, sjokolade eller appelsiner fra Sevilla, grapefrukt, grapefrukthybrider eller grapefruktjuice, pomelo, eksotiske sitrusfrukter eller fruktjuicer og/eller en diett som avviker vesentlig fra det "normale" kostholdet i henhold til etterforskerens vurdering). Bruk av metylxantinholdige drikkevarer eller mat (kaffe, te, cola, sjokolade), frukt og fruktjuicer nevnt ovenfor, og alkohol er ikke tillatt innen 12 timer før inngangen til CRC og under oppholdet i CRC.
27. Behandling med systemiske kortikosteroider (>10 mg prednison eller tilsvarende daglig) innen 60 dager etter første dose som etter etterforskerens mening kan forstyrre glukosenivået. Aktuelle steroider, steroidholdige inhalatorer og nesespray er tillatt i studien.
28. For tiden slanking (formelt vekttapsprogram) og/eller bruker eller har brukt innen 2 måneder etter screening av legemidler for vektkontroll (Bupropion-naltrekson [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermin, fentermin-topiramat [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamid eller noe annet, enten på resept eller som en del av en klinisk studie) eller diettforsøk med urtetilskudd eller reseptfrie medisiner.
29. Bruk av protonpumpehemmere er forbudt. Antacida er tillatt, men må gis minimum 2 timer før eller 2 timer etter administrering av studiemedikamentet. Forsøkspersoner som mottar PPIer som bytter til H2-reseptorantagonister er kvalifisert for registrering i studien. I studieperioden bør imidlertid studiemedikamentet doseres minst 2 timer før og ca. 10 timer etter administrering av en H2-blokker.
30. Behandling med en hvilken som helst CYP3A4-hemmer, induktor eller substrat innen en uke før dosering på dag 1.
31. Å motta en undersøkelsesintervensjon eller ha deltatt i en annen klinisk studie innen 30 dager eller innen 5 halveringstider av legemidlet før screening. Unntak kan gjøres dersom den enkelte er registrert i en ikke-terapeutisk observasjonsstudie (register) eller observasjonsdelen av en terapeutisk studie der sponsormyndigheten gir fullmakt til påmelding.
32. Enhver kjent eller mistenkt allergi mot prøveprodukt, lignende forbindelser eller hjelpestoffer. Har en historie med atopi (alvorlige eller flere allergiske manifestasjoner) eller klinisk signifikante flere eller alvorlige medikamentallergier.
33. Historie om enhver sykdom, underliggende medisinsk tilstand eller ustabil medisinsk eller psykologisk tilstand (inkludert narkotika- eller alkoholmisbruk) som, etter etterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre ytterligere risiko ved administrering av studiemedisin til forsøkspersonen.