Studie av BMF-219 hos friska vuxna försökspersoner och hos vuxna patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM)

Inklusionskriterier:

Friskt ämne:

1. Hanar eller kvinnor, ålder ≥18 och ≤65 år.
2. BMI ≥18 och ≤35 kg/m2.
3. Försökspersoner är friska på grundval av sin medicinska historia, fysisk undersökning, EKG och rutinmässiga laboratoriedata.
4. Kvinnor ska inte vara gravida, inte ammande och kan vara postmenopausala (definieras som amenorroiska i minst 1 år utan att ta p-piller utan alternativ orsak). Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och vara villiga att ta ytterligare graviditetstest under studien och måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under studien och i cirka 90 dagar efter den senaste administreringen av prövningsprodukten för att undvika graviditet. Adekvat preventivmedel definieras som orala, intravaginala, transdermala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, intrauterina anordningar, kirurgisk sterilisering (som uppnås genom hysterektomi, ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller tubal ligering) utöver/eller en kombination av ett intrauterint hormonfrisättande system ( IUS) och spermiedödande medel i minst 90 dagar. Kvinnor måste vara villiga att avstå från äggdonation och provrörsbefruktning under behandlingen och fram till slutet av behovet av preventivmedel. Vid behov bör kvinnliga försökspersoner rådas att söka råd om äggdonation och kryokonservering av könsceller före behandling.
5. Män med partner som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att förbinda sig att antingen fortsätta avhålla sig från samlag eller att de eller deras partner kommer att använda minst två effektiva preventivmetoder när de deltar i reproduktiv sexuell aktivitet under hela studien och kommer att undvika att bli gravida i 90 dagar efter den sista dosen av BMF-219. Män måste vara villiga att avstå från spermiedonation under behandlingen och fram till slutet av kravet på preventivmedel. Vid behov bör manliga försökspersoner rådas att söka råd om spermiedonation och kryokonservering av könsceller före behandling.
6. Alla försökspersoner måste vara villiga och kunna ge skriftligt, undertecknat informerat samtycke och vara villiga och kunna följa alla studieprocedurer och tester.

Ämnen med T2DM:

1. Hanar eller kvinnor, ålder ≥18 och ≤65 år.
2. Diagnostiserats med T2DM under de senaste 15 åren.

3. Behandlas med livsstilshantering med eller utan högst 3 antidiabetiska läkemedel (metformin*, natrium-glukos cotransporter 2 [SGLT2]-hämmare, glukagonliknande peptid1-receptoragonister [GLP-1Ra], dipeptidylpeptidas-IV-hämmare [DPP 4I] [endast alogliptin och sitagliptin], med en stabil dos i minst 2 månader före screening.

   * Om patienten tar metformin måste patienten ha en stabil minsta dos på ≥500 mg/dag före screeningbesöket.

4. HbA1c ≥7,0 % och ≤10 % vid screening.
5. BMI ≥25 och ≤40 kg/m2.
6. Vid behandling med lipidsänkande terapi måste dosen vara stabil i minst 30 dagar före screening.
7. Kvinnor ska inte vara gravida, inte ammande och kan vara postmenopausala (definieras som amenorroiska i minst 1 år utan att ta p-piller utan alternativ orsak). Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och vara villiga att ta ytterligare graviditetstest under studien och måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under studien och i cirka 90 dagar efter den senaste administreringen av prövningsprodukten för att undvika graviditet. Adekvat preventivmedel definieras som orala, intravaginala, transdermala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, intrauterina anordningar, kirurgisk sterilisering (som uppnås genom hysterektomi, ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller tubal ligering) utöver/eller en kombination av ett intrauterint hormonfrisättande system ( IUS) och spermiedödande medel i minst 90 dagar. Kvinnor måste vara villiga att avstå från äggdonation och provrörsbefruktning under behandlingen och fram till slutet av behovet av preventivmedel. Vid behov bör kvinnliga försökspersoner rådas att söka vägledning om äggdonation och kryokonservering av könsceller före behandling.
8. Män med partner som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att förbinda sig att antingen fortsätta avhålla sig från samlag eller att de eller deras partner kommer att använda minst två effektiva preventivmetoder när de deltar i reproduktiv sexuell aktivitet under hela studien och kommer att undvika att bli gravida i 90 dagar efter den sista dosen av BMF-219. Män måste vara villiga att avstå från spermiedonation under behandlingen och fram till slutet av kravet på preventivmedel. Vid behov bör manliga försökspersoner rådas att söka råd om spermiedonation och kryokonservering av könsceller före behandling.
9. Alla försökspersoner måste vara villiga och kunna ge skriftligt, undertecknat informerat samtycke och vara villiga och kunna följa alla studieprocedurer och tester.

Exklusions kriterier:

Friska ämnen:

1. Bevis eller historia av någon kliniskt signifikant sjukdom i följande system:

   pulmonell, gastrointestinal (appendektomi, bråckreparation och kolecystektomi tillåten), kardiovaskulär (inklusive en historia av arytmi eller ledningsförseningar på EKG), lever, neurologiska, psykiatriska, njurar, genitourinära, endokrina, metabola, dermatologiska, eller hematologiska.

2. Bevis eller historia av malignitet (exklusive basalcellscancer i huden, fullständigt bortskuren skivepitelcancer i huden utan återfall på 12 månader).
3. Ett EKG som utredaren anser tyder på aktiv hjärtsjukdom eller med abnormiteter som kan störa tolkningen av förändringar i EKG-intervall vid screening. Medel QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) intervall större än 440 msek på tredubbla EKG utförda inom 5 minuter från varandra. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel som är kända för att avsevärt förlänga QT- eller QTcF-intervallet. (Som en guide till kända läkemedel associerade med QTc-förlängning, se följande Credible Meds-webbsida för en lista över läkemedel som förlänger QT och/eller orsakar Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Historik med hypertoni eller obehandlad hypertoni (sittande systoliskt blodtryck (BP)

   ≥140 och diastoliskt blodtryck ≥90 mm Hg). [Om blodtrycket är ≥140/90, tillåts 3 på varandra följande blodtrycksavläsningar efter vila i 5 minuter före varje avläsning. Genomsnittet av 3 BP-avläsningar kommer att registreras.]

5. Känd själv- eller familjehistoria (första gradens släkting) av multipel endokrin neoplasi typ 1.
6. Historik av mag- eller tarmkirurgi eller resektion som potentiellt skulle kunna förändra absorption och/eller utsöndring av oralt administrerade läkemedel (förutom blindtarmsoperation, bråckreparation och/eller kolecystektomi).
7. En historia eller bevis på humant immunbristvirus (HIV), hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV) infektion vid screening eller aktiv COVID-19-infektion vid screening. En covid-19-infektion som kräver sjukhusvistelse inom de senaste 30 dagarna före screeningbesöket är inte tillåten.
8. Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom 30 dagar efter påbörjad prövningsprodukt.
9. Försökspersoner med positiv drogmissbruksskärm (förutom marijuana [tetrahydrocannabinol (THC)]) och/eller konsumtion av produkter som innehåller vallmofrö (vallmofrönkaka, kakor, bagels) inom 48 timmar före dosering kommer att uteslutas.
10. All signifikant blodförlust, donation av 1 enhet (450 ml) eller mer blod eller fått en transfusion av något blod eller blodprodukter inom 2 månader före dosering.
11. Rökar för närvarande mer än 5 cigaretter per dag.

12. All regelbunden användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel som inte kan stoppas vid screening (undantag kan diskuteras med Biomea Medical Monitor eller utsedd).

    Användning av protonpumpshämmare är förbjuden. Antacida är tillåtna men måste ges minst 2 timmar före eller 2 timmar efter administrering av studieläkemedlet. Försökspersoner som får PPI och byter till H2-receptorantagonister är berättigade att delta i studien. Under studieperioden måste dock studieläkemedlet doseras minst 2 timmar före och cirka 10 timmar efter administrering av en H2-blockerare.

13. Överdriven användning av drycker som innehåller metylxantin (>8 koppar kaffe, te, läsk eller choklad per dag). Före inträde i CRC i fas 1 får försökspersonerna inte använda alltför stora mängder kaffe och/eller en diet som avviker särskilt från den "normala" kosten (enligt utredarens bedömning). Användning av metylxantinhaltiga drycker eller mat (kaffe, te, cola, choklad) och alkohol är inte tillåten inom 12 timmar före inträde i CRC och under vistelsen i CRC.
14. Sevilla apelsiner, grapefrukt, grapefrukthybrider eller grapefruktjuice, pomelo, exotiska citrusfrukter eller fruktjuicer intag eller behandling med någon CYP3A4-hämmare, inducerare eller substrat inom en vecka före dosering på dag 1.
15. Att få en prövningsintervention eller ha deltagit i en annan klinisk prövning inom 30 dagar eller inom 5 halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före screening. Undantag kan göras om individen är inskriven i en icke-terapeutisk observationsstudie (register) eller observationsdelen av en terapeutisk studie där den sponsrande myndigheten godkänner registrering.

16. All känd eller misstänkt allergi mot testprodukten, liknande föreningar eller hjälpämnen.

    Anamnes med atopi (allvarliga eller flera allergiska manifestationer) eller kliniskt signifikanta multipla eller svåra läkemedelsallergier.

17. Historik om någon sjukdom, underliggande medicinskt tillstånd eller instabilt medicinskt eller psykologiskt tillstånd (inklusive drog- eller alkoholmissbruk) som, enligt utredarens åsikt, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra ytterligare risker vid administrering av studieläkemedlet till försökspersonen.
18. För närvarande bantar (formellt viktminskningsprogram) och/eller använder för närvarande eller har använt inom 2 månader efter screening av något läkemedel för viktkontroll (Bupropion-naltrexon [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermin, fentermin-topiramat [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamid eller något annat, antingen på recept eller som en del av en klinisk studie) eller dietförsök med växtbaserade kosttillskott eller receptfria läkemedel.

Ämnen med T2DM

1. Typ 1-diabetes mellitus eller en sekundär form av diabetes eller någon tidigare historia av diabetisk ketoacidos.
2. Har haft återfall (≥2 episoder) av allvarlig hypoglykemi (definierad av förekomsten av neuroglykopeniska symtom som kräver hjälp av en annan person för återhämtning) under de senaste 6 månaderna före screening eller, har en historia av hypoglykemi omedvetenhet eller dålig igenkänning av hypoglykemiska symtom enligt utredarens bedömning.
3. Känd själv- eller familjehistoria (första gradens släkting) av multipel endokrin neoplasi typ 1.
4. Användning av läkemedel mot diabetes (sulfonylurea, insulin, dipeptidylpeptidas-IV-hämmare [DPP-4I] [endast linagliptin och saxagliptin]) under de senaste 2 månaderna före screening.
5. Fastande plasmaglukos ≥270 mg/dL.
6. Fastande C-peptid <0,8 ng/ml.
7. Något av följande under de senaste 6 månaderna före screening: hjärtinfarkt (MI), angina, kranskärlsbypassgraft, perkutan kranskärlsintervention (diagnostiska angiogram är tillåtna), transient ischemisk attack (TIA), cerebrovaskulär olycka eller dekompenserad kronisk hjärtsvikt , eller har för närvarande New York Health Association Class III eller IV hjärtsvikt.
8. Ett EKG som utredaren anser tyder på aktiv hjärtsjukdom eller med abnormiteter som kan störa tolkningen av förändringar i EKG-intervall vid screening. Medel QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) intervall större än 450 ms på tredubbla EKG utförda inom 5 minuter från varandra. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel som är kända för att avsevärt förlänga QT- eller QTc-intervallet är uteslutet. (Som en guide till kända läkemedel förknippade med QTc-förlängning, se följande Credible Meds-webbsida för en lista över läkemedel som förlänger QT och/eller orsakar Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Försökspersoner med fastande triglycerider ≥500 mg/dL.
10. Har en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 enligt CKD-EPI-kreatininekvationen vid screening.
11. Nedsatt leverfunktion, definierad som screening av aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≥1,5 × ULN, bilirubin ≥1,5 × ULN
12. Historik av akut eller kronisk pankreatit.
13. Serumlipas och/eller amylas över ULN.
14. En historia eller bevis på HIV eller aktiv HCV, aktiv HBV eller aktiv COVID-19-infektion vid screening. En covid-19-infektion som kräver sjukhusvistelse (eller frigivning från sjukhuset) inom de senaste 30 dagarna före screeningbesöket.
15. Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom 30 dagar efter påbörjad prövningsprodukt.
16. Försökspersoner med positiv drogmissbruksskärm (förutom marijuana [tetrahydrocannabinol (THC)]) och/eller konsumtion av produkter som innehåller vallmofrö (vallmofrönkaka, kakor, bagels) inom 48 timmar före dosering kommer att uteslutas.
17. Obehandlad eller okontrollerad hypotyreos/hypertyreos definieras som sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) >6 mIU/L eller <0,4 mIU/L (vid stabil sköldkörtelersättningsdos i 3 månader före screening).

18. Svår okontrollerad behandlad eller obehandlad hypertoni (sittande systoliskt blodtryck >150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥95 mmHg). [Om blodtrycket är ≥150/95, tillåts 3 på varandra följande blodtrycksavläsningar efter vila i 5 minuter före varje avläsning.

    Genomsnittet av 3 BP-avläsningar kommer att registreras.]

19. Aktiv eller anamnes på proliferativ retinopati eller makulopati som kräver behandling.
20. Känd signifikant diabetisk neuropati och autonom neuropati som framgår av urinretention, vilotakykardi (hjärtfrekvens ≥120/min) eller diabetisk diarré.
21. Diagnos av eller behandling för någon cancerform under de senaste 2 åren med undantag för basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ, melanom in situ ) behandlas med potentiellt botande terapi.
22. Historik av mag- eller tarmkirurgi eller resektion och/eller gastropares som potentiellt skulle kunna förändra absorption och/eller utsöndring av oralt administrerade läkemedel (förutom att blindtarmsoperation, bråckreparation och/eller kolecystektomi kommer att tillåtas).
23. Historia om cirros.
24. All betydande blodförlust, donation av 1 enhet (450 ml) av eller mer blod eller fått en transfusion av något blod eller blodprodukter inom 2 månader före dosering.
25. För närvarande röker mer än 3 cigaretter per dag.
26. Före inträde i CRC i fas 2 (inklusive inträde i CRC för PK-blodtestning vid besöket dag 1, vecka 1 och vecka 4) får deltagarna inte använda för stora mängder (>8 koppar/dag av kaffe, te, läsk, choklad eller apelsiner från Sevilla, grapefrukt, grapefrukthybrider eller grapefruktjuice, pomelo, exotiska citrusfrukter eller fruktjuicer och/eller en kost som avviker avsevärt från den "normala" kosten enligt utredarens bedömning). Användning av metylxantin-innehållande drycker eller mat (kaffe, te, cola, choklad), frukt och fruktjuicer som nämns ovan och alkohol är inte tillåtet inom 12 timmar före inträde i CRC och under vistelsen i CRC.
27. Behandling med systemiska kortikosteroider (>10 mg prednison eller motsvarande dagligen) inom 60 dagar efter första dosen, vilket enligt utredarens uppfattning skulle kunna störa glukosnivån. Aktuella steroider, steroidinnehållande inhalatorer och nässpray är tillåtna i studien.
28. För närvarande bantar (formellt viktminskningsprogram) och/eller använder för närvarande eller har använt inom 2 månader efter screening av något läkemedel för viktkontroll (Bupropion-naltrexon [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermin, fentermin-topiramat [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamid eller något annat, antingen på recept eller som en del av en klinisk studie) eller dietförsök med växtbaserade kosttillskott eller receptfria läkemedel.
29. Användning av protonpumpshämmare är förbjuden. Antacida är tillåtna men måste ges minst 2 timmar före eller 2 timmar efter administrering av studieläkemedlet. Försökspersoner som får PPI och byter till H2-receptorantagonister är berättigade att delta i studien. Under studieperioden bör dock studieläkemedlet doseras minst 2 timmar före och cirka 10 timmar efter administrering av en H2-blockerare.
30. Behandling med valfri CYP3A4-hämmare, inducerare eller substrat inom en vecka före dosering på dag 1.
31. Att få en undersökningsintervention eller ha deltagit i en annan klinisk prövning inom 30 dagar eller inom 5 halveringstider av läkemedlet före screening. Undantag kan göras om individen är inskriven i en icke-terapeutisk observationsstudie (register) eller den observationsdel av en terapeutisk studie där den sponsrande myndigheten godkänner inskrivning.
32. All känd eller misstänkt allergi mot testprodukter, liknande föreningar eller hjälpämnen. Har en historia av atopi (allvarliga eller flera allergiska manifestationer) eller kliniskt signifikanta flera eller svåra läkemedelsallergier.
33. Historik om någon sjukdom, underliggande medicinskt tillstånd eller instabilt medicinskt eller psykologiskt tillstånd (inklusive drog- eller alkoholmissbruk) som, enligt utredarens åsikt, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra ytterligare risker vid administrering av studieläkemedlet till försökspersonen.